Search

כימיה דמויית קליק מאפשרת פיתוח מהיר של LNPs לאספקת mRNA משופרת

תארו לעצמכם תרחיש שבו האקר מיומן חייב להעלות תוכנה קריטית כדי לעדכן שרת מרכזי ולסכל וירוס שעלול להיות קטלני מלזרוע הרס ברחבי רשת מחשבים עצומה. המתכנת, חמוש בקוד מציל חיים, חייב לנווט בטריטוריה בוגדנית שופעת יריבים, וההצלחה תלויה בהשגת מיידי של רכב משלוח בטוח וחמקן שיכול למקם את ההאקר בדיוק היכן שהוא צריך להיות.

בהקשר של הרפואה המודרנית, RNA שליח (mRNA) משמש כהאקר, הנושא הוראות גנטיות לייצור חלבונים ספציפיים בתוך תאים שיכולים לעורר תגובות חיסוניות רצויות או לסחוט אלמנטים תאיים לא מסתגלים. חלקיקי ליפידים (LNPs) הם כלי האספקה ​​החמקניים שמעבירים את מולקולות ה-mRNA השבריריות הללו דרך זרם הדם לתאי המטרה שלהם, ומתגברים על ההגנות של הגוף כדי להעביר את המטען שלהן בצורה בטוחה ויעילה.

עם זאת, בדומה לבניית רכב חמקמק מתקדם, סינתזה של שומנים קטיוניים – סוג של מולקולת שומנים טעינת חיובית ומרכיב מפתח של LNPs – היא לעתים קרובות תהליך שלוקח זמן, הכולל שלבים מרובים של סינתזה וטיהור כימיים.

כעת, מייקל מיטשל וצוות מאוניברסיטת פנסילבניה התמודדו עם האתגר הזה בגישה חדשה הממנפת טכניקת ייצור ספרייה מורכבת המכונה "כימיה דמויית קליקים" כדי ליצור LNPs בצעד אחד ופשוט. הממצאים שלהם, שפורסמו בכתב העת כימיה של הטבעמראים ששיטה זו לא רק מזרזת את תהליך הסינתזה אלא גם מציגה דרך לצייד את רכבי האספקה ​​הללו עם "GPS" כדי למקד טוב יותר לאיברים ספציפיים כמו כבד, ריאות וטחול, מה שעלול לפתוח אפיקים חדשים לטיפול בטווח של מחלות המתעוררות באיברים אלו.

פיתחנו את מה שאנו מכנים שומנים מתכלים (AID) המשולבים באמינין, מולקולה מתכלה בעלת מבנה ייחודי. תחשוב על זה כרכב mRNA מותאם אישית קל לבנייה עם ערכת גוף שמודיעה למערכת הניווט שלו. על ידי התאמת צורתו ופירוקו, אנו יכולים לשפר את משלוח ה-mRNA לתאים בצורה בטוחה. על ידי התאמת כמות שומני ה-AID שאנו משלבים ב-LNP, נוכל להנחות אותו גם לאיברים שונים בגוף, בדומה לתכנות יעדים שונים ב-GPS".

מייקל מיטשל, אוניברסיטת פנסילבניה

המחבר הראשון שוקסיאנג האן, חוקר פוסט-דוקטורט לשעבר במעבדת מיטשל, מסביר שהגישה החדשה שלהם מאפשרת יצירה מהירה של מבני שומנים מגוונים תוך שעה בלבד, בהשוואה לתהליך בן השבועות הנדרש באופן מסורתי.

"התוצאה היא האצה משמעותית בפיתוח ובדיקה של AID-lipids", הוא אומר. "זה יאפשר לנו לחקור מגוון רחב יותר של קומפוזיציות שומנים והשפעותיהן על מסירת mRNA."

כדי להשיג את הבנייה המואצת של AID-שומנים, החוקרים השתמשו בתגובה רב-רכיבים טנדם (T-MCR) כדי לסנתז את ה-AID-ליפידים, תהליך הכולל שילוב של תרכובות כימיות – אמין, תיול ואקרילט – ב- צעד אחד לייצור מבני שומנים מגוונים במהירות. גישת הסינתזה של סיר אחד מפחיתה באופן משמעותי את הזמן הדרוש לייצור שומנים קטיוניים, מה שהופך אותו לפתרון יעיל יותר וניתן להרחבה לאספקת mRNA-LNP.

הצוות של מיטשל סינתז 100 שומנים שונים של AID, אשר פותחו לאחר מכן ל-LNPs. ה-LNPs שהתקבלו נבדקו על יכולתם לספק mRNA לאיברים שונים במודלים של בעלי חיים, מה שהראה לצוות שהם יכולים לכוון לאיברים ספציפיים בדיוק רב.

תכונה מרכזית של שומני AID אלה היא היכולת שלהם לשלב רכיבים מתכלים, מה שמבטיח שה-LNPs מתפרקים בבטחה בתוך הגוף לאחר אספקת מטען ה-mRNA שלהם. התכלות ביולוגית זו חיונית למזעור תופעות הלוואי הפוטנציאליות ולהבטיח שהחומרים הטיפוליים לא יצטברו בגוף לאורך זמן. החוקרים הוכיחו כי ה-LNP-ליפידים של AID יכולים לספק ביעילות חלבונים פונקציונליים המקודדים mRNA, והדגישו את הפוטנציאל שלהם לשימוש במגוון רחב של יישומים טיפוליים.

ממצא משמעותי נוסף היה זיהוי של מבנה טבעת-אלקיל אנילין ראש (או זנב) מובחן שהוכיח את עצמו כיעיל במיוחד בשיפור העברת mRNA. מבנה זה, שהצוות כינה אותו "אפקט טריז", מאפשר ל-LNPs לחדור ביעילות רבה יותר לממברנות התא, מה שמקל על שחרור ה-mRNA לתאי המטרה. המחקר הראה כי LNPs עם מבנה זה השיגו יעילות טרנספקציה גבוהה יותר ורמות ביטוי חלבון גבוהות יותר בהשוואה ל-LNPs ללא מבנה זה.

החוקרים גם בחנו את הפוטנציאל של LNPs AID-lipid לספק חיסוני mRNA המכוונים לתאי חיסון ספציפיים והוכיחו כי LNPs אלה יכולים להמיר באופן סלקטיבי תאים המציגים אנטיגן בטחול, צעד קריטי להשראת תגובות חיסוניות חזקות. "ממצא זה פותח אפשרויות חדשות לפיתוח חיסונים מבוססי mRNA שיכולים למקד ולהפעיל במדויק את המערכת החיסונית, מה שעלול להוביל לחסינות יעילה יותר וארוכת טווח נגד מחלות שונות", אומר האן.

בעוד מיטשל והצוות ממשיכים לשכלל את הפלטפורמה שלהם, הם מתמקדים במיקוד מדויק עוד יותר, במיוחד בריאות.

"אנחנו עובדים כעת על הובלת הרכבים שלנו מעבר למחסום הראשוני של כלי הדם כדי להגיע עמוק יותר לתוך רקמת הריאה", אומר מיטשל. "זה קצת כמו לתכנת את מערכת המסירה שלנו לנווט דרך שכבות אבטחה מורכבות יותר ויותר."

דילוג לתוכן