איתות של קולטן לגורם גדילה אפידרמיס (EGFR) ברקמה סביב סרטן הפה גם מגביר את הרגישות העצבית וגם הופך את האופיואידים לפחות יעילים, על פי מחקר חדש שפורסם ב- איתות מדע.
הממצאים מצביעים על מנגנון משותף העומד בבסיס הן כאב סרטן הפה והן סובלנות לאופיואידים – ואסטרטגיית טיפול חדשה אפשרית עבור שניהם.
שימוש מחדש בתרופות קיימות לסרטן החוסמות EGFR עשויה להיות דרך מבטיחה לנהל כאבים מסרטן הפה ולמנוע או להפוך סבילות לאופיואידים".
Yi Ye, PhD, פרופסור חבר במכללת NYU לרפואת שיניים ומנהל עמית של פעולות מחקר קליני במרכז המחקר התרגומי של NYU Dentistry
הצורך ב"תקן זהב" חדש
סרטן הפה יכול להיות כואב ביותר, מה שמקשה על המטופלים לאכול, לשתות ולדבר. למרות תופעות הלוואי הידועות והסיכון להתמכרות, אופיואידים עדיין נתפסים על ידי מומחים כסטנדרט הזהב לטיפול בכאב סרטן הפה. על מנת לטפל בכאב זה ביעילות, מטופלים זקוקים לרוב למינונים גבוהים של אופיואידים ומפתחים סובלנות מהר יותר מאלה עם צורות אחרות של כאב כרוני, הדורשים מינונים גדולים יותר ויותר כדי לטפל בו.
"בתחום חקר הכאב, אנו נאבקים עם העובדה שגם לאחר כל העשורים הללו של מחקר – התרופה הטובה ביותר בשוק היא לעתים קרובות עדיין אופיאטים, שמגיעים עם סיכונים רבים", אמר Ye, מחבר בכיר של המחקר וחבר סגל במרכז לחקר הכאב של NYU.
כאשר אנשים עם סרטן חווים כאב, חומרת הכאב נוטה לעלות ככל שהגידול גדל, מה שמרמז על כך שמאחורי שני התהליכים עשויים להיות מניעים מולקולריים משותפים – אלה שניתן לכוון לטיפול בסרטן ובכאב.
"אנחנו מגלים יותר ויותר שסרטן ומערכת העצבים קשורים זה בזה. במעבדה שלי, אנחנו מנסים להתייחס אם יש מנגנון משותף וחופף בין סרטן לכאב", הוסיפה יה.
מנגנון המניע גם כאב וגם סובלנות
EGFR, חלבון שנמצא על פני השטח של תאים מסוימים המעורבים בקידום צמיחת וחלוקת תאים, הופיע כיעד חשוב בטיפול בסרטן. הקולטן מתבטא יתר על המידה ברוב סוגי סרטן הפה, ומספר תרופות שאושרו על ידי ה-FDA החוסמות או מעכבות EGFR משמשות לטיפול בסרטן ריאות, שד, מעי גס, לבלב וסרטן הפה.
יש לציין, כמה מחקרים מראים שכאשר חולים מקבלים מעכבי EGFR לטיפול בסרטן שלהם, הם גם חווים הקלה מהירה בכאב. מחקרים נוספים מצביעים על תפקידו של EGFR במצבי כאב אחרים ובסבילות לאופיואידים.
ב- איתות מדע במחקר, צוות המחקר מ-NYU Dentistry, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, ובית הספר לרפואת שיניים של אוניברסיטת Loma Linda חקרו דגימות רקמה אנושית מחולים עם סרטן הפה וכן עכברים עם סרטן הפה כדי להבין טוב יותר את התפקיד של איתות EGFR. הן בתאי אדם והן בתאי עכבר, הם גילו שתאי סרטן ותאי גליה סמוכים מפרישים ליגני EGFR, המולקולות המפעילות את הקולטנים.
EGFR בא לידי ביטוי יתר בעצבים של בני אדם ועכברים הקשורים לגידולי סרטן הפה, כולל בגרעיני הטריגמינליות, תאי העצב התחושתיים העיקריים בפנים ובפה. הפעלת EGFR זו הניעה גם איתות והיפראקטיביות של הקולטן N-methyl-d-aspartate glutamate (NMDAR) – קולטן לאיתות כאב שנחקר היטב, שלדעתו ממלא תפקיד קריטי בפיתוח סבילות לאופיואידים בגרעיני הטריגמינליות ובגזע המוח.
במחקרים נוספים בעכברים, החוקרים מצאו כי ליגני EGFR המפעילים את הקולטן במערכת הטריגמינלית הגבירו את הכאב והפכו את המורפיום לפחות יעיל. לעומת זאת, מתן לעכברים תרופה מעכבת EGFR גם הפחית את הכאב וגם החזיר את ההשפעות משככות הכאב של מורפיום.
"תוצאות אלו הן משמעותיות מבחינה קלינית וחושפות קשר בין איתות EGFR להיפראקטיביות NMDAR, מנגנון המגביר את איתות הכאב ומפחית את היעילות של משככי כאבים אופיואידים", אמר מחבר המחקר Hui-Lin Pan, MD, PhD, פרופסור להרדמה ורפואה פרי ניתוחית ב-MD Anderson.
שימוש מחדש בתרופות למלחמה בסרטן
הבנה מכניסטית חדשה זו של כאב סרטן הפה וסבילות לאופיואידים מציעה גישה חדשה ולא כל כך חדשה לטיפול טוב יותר בכאב סרטן הפה: מעכבי EGFR. מכיוון שתרופות אלו נחקרו רבות כטיפול בסרטן, החוקרים כבר יודעים על בטיחותן ותופעות הלוואי שלהן. יתר על כן, מעכבי EGFR עשויים להפחית את הכאב ואת הצורך ביותר אופיואידים תוך שליטה על הסרטן.
"מחקר זה מספק רציונל לשימוש חוזר של מעכבי EGFR שאושרו על ידי ה-FDA שכבר משמשים לטיפול בסרטן הפה, מעבר מדיכוי סימפטומטי להתערבות מכאניסטית. גישה זו עשויה להציע יתרונות כפולים, שליטה בסרטן תוך טיפול בכאב באמצעות גישה רציונלית ביולוגית שאינה אופיואידית, שיכולה לשפר באופן דרמטי את איכות החיים," אמרה מורן PhD, Assistant כירורגית בכיר. אנדרסון.
החוקרים ממשיכים לבחון את התפקיד של EGFR והליגנדים שלו בכאבים מסרטן הפה ובסבילות לאופיואידים על ידי ניתוח דגימות הגידול והדם של החולים, לצד ציוני כאב מדווחים ושימוש באופיואידים. בנוסף, תוך מינוף ניסוי קליני קיים על מעכבי EGFR ברגרסיה של סרטן הפה, הצוות מתכנן להעריך בדיעבד את ההשפעה של מעכבי EGFR על הקלה בכאב באמצעות רשומות קליניות.
"בפיתוח תרופות, עשויים לקחת עשרות שנים עד שתרכובת חדשה תגיע לשוק. אם המנגנון שלנו יתקיים במחקרים עתידיים, שימוש חוזר במעכבי EGFR הוא מושך כי זה יכול להוביל לתרגום מהיר ולעזור במהירות לחולים", אמר Ye.
"ממצאים אלה יכולים להשפיע באופן משמעותי על הדרך בה אנו מטפלים בכאב סרטן, תוך מתן גישה ממוקדת המפחיתה את תופעות הלוואי המזיקות הנראות עם אופיואידים. גישת טיפול חדשה זו מספקת תקווה הן לחולים והן לרופאים המטפלים בסרטן הפה כאחד", אמר מחבר המחקר Chi Viet, DDS, MD, PhD, פרופסור חבר לכירורגיית פה ולסת בבית הספר לרפואת שיניים של אוניברסיטת Loma Linda.
מחברי מחקר נוספים כוללים את Naijiang Liu, Xiaojie Shi, Maria Daniela Santi, Maria Fernanda Pessano Fialho, Rocco Latorre, and Nigel Bunnett מרפואת השיניים של NYU; Shao-Rui Chen, Hong Chen, Tongxin Xie ופרדריקו גלבר-נטו מ-MD Anderson; ודונג מין פוונג מבית הספר לרפואת שיניים באוניברסיטת לומה לינדה. המחקר נתמך על ידי המכון הלאומי לחקר שיניים וגולגולת פנים (R01DE032501, RM1DE033491).
