נחשפה תגלית חדשנית בתחום הטיפול בסרטן הלבלב, שחשפה את ההשתקה האפיגנטית של BEND4 כסמן קטלני סינטטי פוטנציאלי לשיפור היעילות של מעכבי ATM בטיפול בסרטן הלבלב. מחקר חדשני זה מספק גישה פורצת דרך למיקוד גן מדכא גידולים, BEND4, אשר מושתק לעתים קרובות בסרטן הלבלב. המחקר מתעמק בתפקידו של BEND4 בתיקון נזקי DNA והפוטנציאל שלו כסמן טיפולי בשילוב עם טיפול במעכבי ATM.
החקירה נערכה באמצעות מתודולוגיה מקיפה, הכוללת ניסויים בקו תאים, ניתוח דגימות רקמה ומחקרים in vivo. החוקרים העריכו את הביטוי ואת מצב המתילציה של BEND4 בשורות וברקמות שונות של סרטן הלבלב, ומצאו קשר משמעותי בין מתילציה של BEND4 לבין התמיינות גרועה של הגידול. יתר על כן, מתילציה של BEND4 זוהתה כסמן פרוגנוסטי ירוד בלתי תלוי עבור חולים עם אדנוקרצינומה של הלבלב (PDAC).
המחקר הוכיח כי BEND4 מדכא את צמיחת התאים, גורם לעצירת G1/S ואפופטוזיס, ומעכב הגירה ופלישה בתאי PDAC. המנגנון הבסיסי כרוך באינטראקציה של BEND4 עם Ku80, שחקן מפתח בנתיב ההצטרפות הקצה הלא-הומולוגית (NHEJ), שהוא מסלול תיקון דנ"א כפול גדילים (DSB) עיקרי. המחקר הראה כי ביטוי יתר של BEND4 הגביר את היעילות של NHEJ, בעוד שההשבתה שלו הפחיתה את היעילות הזו, והדגישה את תפקידו של BEND4 בתיקון נזקי DNA.
ממצא מרכזי במחקר זה הוא ההשפעה הקטלנית הסינתטית כאשר ביטוי BEND4 אובד בשילוב עם טיפול במעכבי ATM. המחקר הראה שתאי PDAC עם מתילציה של BEND4 היו רגישים יותר למעכב ה-ATM AZD0156, הן במבחנה והן in vivo. זה מצביע על כך שההשתקה האפיגנטית של BEND4 יכולה לשמש כסמן ביולוגי לניבוי התגובה למעכבי ATM בטיפול בסרטן הלבלב.
המחקר גם הדגיש את ההשלכות הקליניות הפוטנציאליות של ממצאים אלה. על ידי מיקוד למסלול הכספומט בתאי סרטן הלבלב המושתקים BEND4, ניתן לפתח אסטרטגיה טיפולית חדשה. אסטרטגיה זו עשויה להוביל לטיפולים יעילים יותר עבור חולים עם PDAC, במיוחד אלה עם מתילציה של BEND4, המציעה דרך מבטיחה לשיפור התוצאות במחלה עם שיעורי הישרדות נמוכים היסטורית.
לסיכום, מחקר זה מציג התקדמות משמעותית בהבנת תפקידו של BEND4 המושתק אפיגנטי בסרטן הלבלב והפוטנציאל שלו בשיפור היעילות של טיפול במעכבי ATM. הממצאים מספקים רציונל חזק למחקר נוסף בפיתוח טיפולים ממוקדים עבור PDAC, תוך התמקדות בניצול הקטלניות הסינתטית בין מתילציה BEND4 לבין מעכבי ATM. מחקר זה סולל את הדרך לגישות טיפול מותאמות אישית ויעילות יותר לחולים עם סרטן הלבלב.
