חוקרים ממכון MIT ודנה-פרבר סרטן גילו כי סוג של פפטידים המתבטאים בתאי סרטן הלבלב יכול להיות יעד מבטיח לטיפולים בתאי T וגישות אחרות התוקפות גידולים בלבלב.
מולקולות אלה, המכונות פפטידים קריפטיים, מיוצרים מרצפים בגנום שלא נחשבו לקידוד חלבונים. ניתן למצוא פפטידים כאלה גם בכמה תאים בריאים, אך במחקר זה, החוקרים זיהו כ -500 שנראים נמצאים רק בגידולים בלבלב.
החוקרים הראו גם שהם יכולים לייצר תאי T המכוונים לפפטידים אלה. תאי T הצליחו לתקוף אורגנואידים לגידול לבלב הנגזרים מתאי חולים, והם האטו משמעותית את צמיחת הגידול במחקר שנערך על עכברים.
סרטן הלבלב הוא אחד הסרטן המאתגר ביותר לטיפול. מחקר זה מזהה פגיעות בלתי צפויה בתאי סרטן הלבלב שאנו יכולים לנצל טיפולית. "
טיילר ג'קס, דוד ה. קוך פרופסור לביולוגיה ב- MIT וחבר במכון קוך לחקר סרטן אינטגרטיבי
ג'קס וויליאם פריד-פסטור, רופא-מדען במרכז המשפחתי הייל לחקר סרטן הלבלב במכון לסרטן דנה-פרבר ועוזר פרופסור בבית הספר לרפואה של הרווארד, הם המחברים הבכירים של המחקר, המופיע היום ב- מַדָעו זאקרי אלי PHD '22 וזכרי קולסטאד, טכנאי מחקר לשעבר במכון לסרטן דנה-פרבר ומכון קוך, הם המחברים המובילים של העיתון.
פפטידים קריפטיים
לסרטן הלבלב יש אחד משיעורי ההישרדות הנמוכים ביותר של סרטן – כעשרה אחוזים מהמטופלים שורדים חמש שנים לאחר האבחנה שלהם.
מרבית חולי סרטן הלבלב מקבלים שילוב של ניתוחים, טיפול בהקרנות וכימותרפיה. טיפולי אימונותרפיה כמו מעכבי חסימת מחסום, אשר נועדו לסייע בעירור תאי ה- T של הגוף לתקוף תאי גידול, אינם יעילים בדרך כלל כנגד גידולים לבלב. עם זאת, טיפולים הפורסים תאי T שהונדסו לתקוף גידולים הראו הבטחה במחקרים קליניים.
טיפולים אלה כוללים תכנות של קולטן תאי T (TCR) של תאי T כדי לזהות פפטיד ספציפי, או אנטיגן, שנמצא על תאי הגידול. ישנם מאמצים רבים שמתקיימים לזיהוי היעדים היעילים ביותר, והחוקרים מצאו כמה אנטיגנים מבטיחים המורכבים מחלבונים מוטציה המופיעים לעתים קרובות כאשר רצפים גנום סרטן הלבלב.
במחקר החדש, צוות MIT ו- DANA -Farber רצה להרחיב את החיפוש הזה לדגימות רקמות מחולים עם סרטן הלבלב, באמצעות אימונופפטידומיקה – אסטרטגיה הכרוכה בחילוץ הפפטידים המוצגים על פני התא ואז מזהה את הפפטידים באמצעות ספקטרומטריה המונית.
החוקרים יצרו דגימות גידולים מכם תריסר חולים, החוקרים יצרו אורגנואידים – גידולים תלת מימדיים המשכפלים חלקית את מבנה הלבלב. ניתוח האימונופפטידומיקה, שהובל על ידי ג'ניפר אבלין וסטיבן קאר במכון הרחב, מצא כי רוב האנטיגנים החדשים שנמצאו באורגנואידים הגידולים היו אנטיגנים קריפטיים. פפטידים קריפטיים נצפו בסוגים אחרים של גידולים, אך זו הפעם הראשונה שהם נמצאו בגידולים בלבלב.
כל גידול הביע בממוצע כ -250 פפטידים קריפטיים, ובסך הכל, החוקרים זיהו כ -1,700 פפטידים קריפטיים.
"ברגע שהתחלנו להחזיר את הנתונים, פשוט התברר שזה היה ללא ספק המעמד הרומן השופע ביותר של אנטיגנים, ולכן זה מה שנפצענו להתמקד בו", אומר אלי.
לאחר מכן החוקרים ביצעו ניתוח של רקמות בריאות כדי לבדוק אם אחד מהפפטידים הקריפטיים הללו נמצא בתאים רגילים. הם גילו שכשני שליש מהם נמצאו גם לפחות בסוג אחד של רקמות בריאות, והשאירו כ -500 שנראו מוגבלים לתאי סרטן הלבלב.
"אלה שלדעתנו יכולים להיות יעדים טובים מאוד לאימונותרפיות עתידיות", אומר פריד-פסטור.
תאי T מתוכנתים
כדי לבדוק אם אנטיגנים אלה עשויים להחזיק פוטנציאל כיעדים לטיפולים מבוססי תאים, החוקרים חשפו כ -30 מהאנטיגנים הספציפיים לסרטן לתאי T לא בשלים ומצאו כי 12 מהם יכולים לייצר אוכלוסיות גדולות של תאי T המכוונים לאנטיגנים אלה.
לאחר מכן החוקרים הנדסו אוכלוסייה חדשה של תאי T כדי לבטא את אותם קולטני תאי T. תאי T מהונדסים אלה הצליחו להרוס אורגנודים שגדלו מתאי גידול לבלב הנגזרים מהמטופלים. בנוסף, כאשר החוקרים השתילו את האורגנואידים לעכברים ואז התייחסו אליהם בתאי ה- T המהונדסים, צמיחת הגידול האטה משמעותית.
זו הפעם הראשונה שמישהו הדגים את השימוש בתאי T המכוונים לפפטידים קריפטיים כדי להרוג תאי גידול בלבלב. אף על פי שהגידולים לא הושמדו לחלוטין, התוצאות מבטיחות, וייתכן שניתן היה לחזק את כוח ההרג של תאי ה- T בעבודה עתידית, אומרים החוקרים.
המעבדה של Freed-Pastor מתחילה גם לעבוד על חיסון הממוקד לחלק מהאנטיגנים הקריפטיים, מה שיכול לעזור לעורר תאי T של המטופלים לתקוף גידולים המבטאים את אותם אנטיגנים. חיסון כזה יכול לכלול אוסף של האנטיגנים שזוהו במחקר זה, כולל אלה שנמצאים לעתים קרובות בקרב חולים מרובים.
מחקר זה יכול גם לעזור לחוקרים בתכנון סוגים אחרים של טיפול, כגון נוגדי תאי T – נוגדנים המחוברים אנטיגן מצד אחד ותאי T מצד שני, מה שמאפשר להם להפנות כל תא T להרוג תאי גידול.
החוקרים אומרים כי כל טיפול פוטנציאלי בחיסון או תאי T נמצא במרחק של כמה שנים מלהיות בדיקות בחולים.
המחקר מומן בחלקו על ידי המרכז המשפחתי הייל לחקר סרטן הלבלב, קרן לוסטגרטן, עומד בפני סרטן, רשת הפעולה לסרטן הלבלב, קרן בורוז וולקום, פרס החוקר הצעיר לסרטן, המכון הלאומי לבריאות והמכון הלאומי לסרטן.
