יעדי סמים חדשים לאי ספיקת לב

מחקר פורץ דרך ב מחקרי קרדיווסקולריים טבעיים מגלה יעדי תרופות מבטיחים לאי ספיקת לב (HF) ותת -סוגייה, ומציעים תקווה חדשה לרפואה מדויקת בקרדיולוגיה.

לִלמוֹד: רב-מיומיות בקנה מידה גדול מזהה יעדי תרופות לאי ספיקת לב עם שבר פליטה מופחת ושמורו קרדיט תמונה: Owlie Productions / Shutterstock.com

מחקר שפורסם לאחרונה בפורסם ב מחקרי קרדיווסקולריים טבעיים מזהה מספר יעדי תרופות מבטיחים לאי ספיקת לב (HF) ואת תת -הסוגים הקליניים שלה.

מתייחס ל- HF ולתת סוגים שלו

עם כל פעימות לב, הלב שואב 50-70% מנפח הדם הקיים בחדר השמאלי לאיברים אחרים בכל הגוף, המכונה גם נפח הפליטה של ​​החדר השמאלי (LVEF).

LVEF משמש לסיווג תת -הסוגים הקליניים של HF. בעוד ש- HF עם שבר פליטה מופחת (HFREF) מתרחש כאשר ה- LVEF של האדם פחות או שווה ל 40%, HF עם שבר פליטה שמורה (HFPEF) מתרחש כאשר LVEF גדול או שווה ל 50%.

ההערכות הנוכחיות מצביעות על כך שכ- 64 מיליון אנשים ברחבי העולם מאובחנים עם HF. למרות הזמינות של מספר טיפולים עבור HF, שחלקם כוללים אנטגוניסטים של אלדוסטרון, חוסמי בטא וסטא-משתנים, רוב הטיפולים הזמינים, למעט מעכבי הובלה משותפת של נתרן גלוקוז 2 (SGLT-2), מוגבלים ביעילותם בניהול HFREF ו

על המחקר

במחקר הנוכחי, החוקרים משתמשים בשילוב של נתוני גנטיקה אנושית, פרוטאומיקה וטרנסקריפטומיקה כדי לזהות יעדים תרופתיים פוטנציאליים עבור HF ותת -הסוגים הקליניים שלה. אקראיות מנדלית (MR) שימשה לזיהוי חלבונים הקשורים באופן סיבתי להתפתחות HFPEF ו- HFREF.

MR היא שיטה סטטיסטית המשמשת להערכת ההשפעות הסיבתיות של גורמי סיכון על הביולוגיה והמחלות האנושיות. ליתר דיוק, גישה זו מנצלת גרסאות גנטיות של גורם סיכון מסוים כדי לקבוע את ההשפעה הסיבתית של גורם סיכון זה על התפתחות המחלה. מכיוון שגרסאות גנטיות עוברות בירושה באופן אקראי מהורים לילדיהם, הם לא קשורים ככל הנראה לגורמים מבלבלים.

במחקר הנוכחי, MR שיטתי הוחל על נתונים שהתקבלו מ- 27,799 HFREF ו- 25,579 חולי HFPEF בשלושה מחקרי קבוצות עיקריים הכוללים סיכון של פנלנד, פענח וטרשת עורקים ביישובים (ARIC). בסך הכל נמדדו 4,988 חלבונים אנושיים ייחודיים מדגימות אלה ונמדדו עם גרסאות גנטיות הקשורות לרמות של חלבונים אלה.

עבור כל גן שהיה מתואם באופן משמעותי עם תת-סוג קליני HF, תוכנן פרופיל מטרה טיפולית, אשר נחשב גם ליעילות הטיפולית, בטיחות על המטרה, חידוש במנגנון הביולוגי, סחריות ומנגנון הפעולה החזוי של הגן. פרופיל זה נתמך על ידי נתונים מדגמי עכברי נוקאאוט, גרסאות אובדן פונקציה משוערות מהנקודה הביולוגית של בריטניה, ופרמטרים של הדמיית תהודה מגנטית (MRI).

ממצאי לימוד

ניתוח ה- MR הוביל לזיהוי של 70 ו -10 גנים יעד עבור HFREF ו- HFPEF, בהתאמה, 49 ותשעה מהם מעולם לא דווחו בעבר. כמה מהגנים הקרדיומיופתיים הידועים שזוהו כללו Acitinin alpha 2 (ACTN2), פילמין ג '(FLNC), RAS כמו בלי CAAX 1 (Rit1), ודלתא סרקוגליקאן (SGCD).

מספר שלבי בקרת איכות שולבו בניתוח כדי להבטיח כי ממצאי ה- MR היו חזקים ולא הושפעו מגורמים מבלבלים מסוימים כמו חוסר שיווי משקל או הטיית מכשירים חלשה. לדוגמה, 42 גנים הראו עדויות חזקות של לוקליזציה משותפת, ובכך מצביעים על כל שינויים בביטוי של גנים אלה תורמים ככל הנראה לסיכון HF.

זיהינו כמה גנים כיעדים מתקבלים על הדעת עבור HFREF ו- HFPEF ומצאנו עדויות ממקורות אורתוגונליים כדי לתמוך ביעילותם וליידע את מנגנון הפעולה הדרוש לפיתרון טיפולי. "

MTSS1

MTSS1 מקודדים למדכא גרורות 1, חלבון ציטוס -שלד המעורב בשמירה על מבנה תאים והגירה. מחקרים רבים דיווחו על הפעולה המדכאת הגידול של MTSS1; עם זאת, עדויות עדכניות יותר מצביעות על כך שגן זה עשוי להיות מעורב גם במחלות לב וכלי דם מסוימות.

במחקר הנוכחי, עלייה בביטוי של חומצה ריבונוקלאית של המסנג'ר (mRNA) של cis-חריא RS7461129/MTSS1 בחדר השמאלי מגדיל את הסיכון של HFREF. זוהו גם עשר אסוציאציות עם ממצאי CMR חדרי שמאל וימין, שתשעה מהם היו קשורים ישירות לממצאי HFREF.

ביחד, ממצאים אלה מראים כי עיכוב של MTSS1 יש פוטנציאל להיות יעיל טיפולית כנגד HF, במיוחד HFREF, ומצדיק חקירה נוספת.

ZBTB17

אצבע אבץ ו- BTB המכילה תחום 17 (ZBTB17) מקודדים עבור אצבע אבץ ומשפחת BTB/POZ (ZBTB) גורם התמלול המעורב בוויסות גנים ובהבחנה בתאים. במחקר הנוכחי, ZBTB17 היה קשר MR חזק עם HFREF והוגדל משמעותית בחדר השמאלי, ובכך ציין באופן דומה את התפקיד הפוטנציאלי של א ZBTB17 מעכב במחקרי גילוי תרופות עתידיות.

Nfatc2ip

גורם גרעיני של תאי T מופעלים, ציטופלסמה 2 חלבון אינטראקציה (Nfatc2ip) מווסת את הפעילות של גורם גרעיני של חלבוני T (NFAT) המופעלים, המעורבים בהפעלת תאי T, ייצור ציטוקינים ומסלולי איתות חיסוניים אחרים.

במחקר הנוכחי, Nfatc2ip היה קשור לסיכון מוגבר ל- HFPEF ולמסת חדר שמאל גדול יותר. יתר על כן, הקשר בין Nfatc2ip וסיכון מוגבר ל- HFPEF נמצא בקורלציה עם מספר תכונות HALLMARK של HF, שחלקן כוללות לחץ דם סיסטולי גבוה (BP), רמות חלבון C- תגובתי (CRP) וערכי מדד מסת גוף (BMI).

מסקנות

גנים אחרים שהופיעו כיעדי תרופות פוטנציאליים ל- HFREF כוללים קולטן אינטרלוקין -6 ((IL6R), אדרנומדולין (אדמונית) וקולטן אנדותלין סוג A (אדנה), ואילו ליפופרוטאין (א) (LPA) התגלה כמטרה הן ל- HFREF והן ל- HFPEF. חלק מחוזקות המפתח של המחקר הנוכחי כוללות את המספר הגדול של מקרי HFREF ו- HFPEF, כמו גם ניצול גישות אורתוגונליות מרובות, כדי לאשר קשרים סיבתיים בין סיכון HF לבין יעדי חלבון סם.