בהסתמך על נתונים גנטיים של כמעט 2.8 מיליון אנשים, חוקרים חקרו כיצד סיכון תורשתי קשור לשינויים בתאי החיסון ובנוירונים של המוח, והאם השיטות הקיימות מזלזלות בתרומה הגנטית למחלת האלצהיימר.
מחקר: הגנטיקה של מחלת האלצהיימר מתכנסת לחוסר ויסות מיקרוגליאלי ונוירוני. קרדיט תמונה: Joyisjoyful / Shutterstock
במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת טֶבַעצוות בינלאומי גדול של חוקרים זיהה מוקדי סיכון גנטי ומסלולים ביולוגיים מעורבים, תהליכים תאיים ומטרות טיפוליות פוטנציאליות למחלת אלצהיימר (מוֹדָעָה) על פני אוכלוסיות אבות מגוונות.
רֶקַע
AD הוא הסוג השכיח ביותר של דמנציה בעולם, בעוד שדימנציה מכל הסיבות צפויה להשפיע על 153 מיליון אנשים ברחבי העולם עד שנת 2050. מחקרים תאומים מעריכים כי 60%-80% מהרגישות ל-AD היא תורשתית, אך מחקרים מוקדמים יותר בכל רחבי הגנום (GWAS) זיהו כ-80 מוקדי סיכון, והערכות קודמות המבוססות על פולימורפיזמים חד-נוקלאוטידים (SNPs) הציע כי וריאנטים גנטיים נפוצים היוו רק כ-5% מהאחריות למחלה. הטיפולים הנוכחיים לשינוי מחלה מכוונים בעיקר לאגרגטים עמילואיד-ביתא, אך הראו יעילות מוגבלת בהקלה על תסמינים. מחקר נוסף יוכל להבהיר סיכון גנטי, שינויים תאיים ומסלולים ביולוגיים ולזהות מנגנונים שיכולים להודיע לטיפולים חדשים ולשפר את חיזוי הסיכון.
לגבי המחקר
החוקרים שילבו נתונים של סיכום גנטי לא מזוהה מ-30 קבוצות, כולל 109,479 אנשים עם AD, 74,141 מקרי פרוקסי, 2,131,799 בקרות ו-499,708 בקרות פרוקסי. מקרי פרוקסי היו משתתפים שאמם או אביהם דווחו כסובלים מ-AD או דמנציה; משתתפים עם AD עצמם לא נכללו בניתוח זה. גודל המדגם האפקטיבי היה 416,493, כאשר המשתתפים מקובצים לפי מוצא אירופי, אפריקאי, מזרח אסיה, מעורב אמריקאי ודרום אסיה. מוצא אירופי היוו כ-91% מגודל המדגם האפקטיבי.
הקבוצות המשתתפות בדקו את תעריפי השיחות של וריאנטים ומשתתפים, תדרי אללים ועקביות גנוטיפ. מקרי AD הוגדרו באמצעות אבחנות קליניות או סיווג בינלאומי של מחלות, עדכון 10 (ICD-10) קודים, כולל קודי דמנציה לא מוגדרים בכמה קבוצות. ניתוחי GWAS נערכו לפי קבוצת מוצא תוך שליטה על גיל, מין ומרכיבים עיקריים ומשתנים עיקריים אחרים של המחקר. תוצאות משולבות נותחו באמצעות מטא-אנליזה משוקללת בשונות הפוכה.
החוקרים נתנו עדיפות לגנים באמצעות מיפוי עדין, ניתוחים מבוססי גנים וערכות גנים, מיקום תכונות כמותי (QTL) קולוקליזציה, ואקראיות מנדלית. אינטראקציות בין תרופות לגנים הוערכו באמצעות מאגר האינטראקציות בין תרופות לגנים. החוקרים השתמשו ב-SBayesRC כדי להעריך תורשתיות מבוססות SNP ולבנות ציונים פוליגניים (PGSs), השוואת אומדני תורשה לאלו מרגרסיה של ציון חוסר שיווי משקל (LDSC). החיזוי הוערך בקבוצות קליניות עצמאיות וביו-בנק. סימולציות באמצעות בריטניה (בְּרִיטַנִיָה) נתוני ביובנק בחנו הבדלים בין שיטות התורשה.
תוצאות המחקר
הניתוחים זיהו 118 לוקוסים משמעותיים בניתוח מרובה מוצאים ותשעה לוקוסים נוספים בניתוח של מוצא אירופי בלבד, מה שנותן 127 לוקוסים בסך הכל; 48 זוהו לאחרונה. תוצאות ספציפיות למוצא היו פחות מדויקות בקבוצות עם דגימות קטנות יותר. החוקרים נתנו עדיפות לגנים בלוקוסים הקשורים וזיהו 17 גנים מבין הלוקוסים החדשים שקיימו אינטראקציה עם תרופות שאינן מאושרות ל-AD. חמישה יעדי תרופה פוטנציאליים הודגשו: RRM2B, SYK, KEAP1, CACNA1S ו- AXL. SYK ו- AXL מעורבים בתגובות חיסוניות לעמילואיד-בטא. מחקרים ניסויים מוקדמים יותר דיווחו על ממצאים מבטיחים עבור RRM2B, SYK ו-KEAP1, בעוד שהתערבויות שכללו CACNA1S ו- AXL לא שיפרו את התוצאות במחקרים שצוינו בבני אדם ובעכברים. מטרות אלו לא נבדקו כטיפולים במחקר הנוכחי. החוקרים גם נתנו עדיפות ל-QPCT במיקום ידוע בעבר, וחיברו אותו לשינוי עמילואיד-בטא שממוקד על ידי donanemab.
ניתוח סט גנים זיהו 72 סטים משמעותיים, שהתקבצו סביב קישור שומנים, הפעלה חיסונית, קטבוליזם עמילואיד והיצמדות תאים. מסלולים נוספים כללו איתות הפוך של EphrinB, מטבוליזם של גלוטתיון, איתות RAS, מטבוליזם של ספינגוליפידים ואנדוציטוזיס סינפסה.
ניתוחים מסוג תא הראו כי גנים המועדפים במיקרוגליה וגנים המווסתים במיקרוגליה ממקרי AD הועשרו עבור אסוציאציות גנטיות של AD. גנים שהתבטאו בחסר בשלוש אוכלוסיות עצביות, דהיינו נוירונים המבטאים נוירופפטיד קטנים (Sncg), אינטרנוורונים מעכבים המבטאים סומטוסטטין (Sst) ותאי עצב משכבה 6 של השלכה תוך-טלנצפלית (L6 IT Car3), הראו העשרה. לאחר התאמה לביטוי דיפרנציאלי ממוצע בין סוגי תאים, הקשר המיקרוגליאלי נשאר משמעותי, בעוד שהאסוציאציות הנוירונים הפכו למשמעותיות נומינלית בלבד. מצבי מיקרוגליה דלקתיים הראו את הקשר החזק ביותר, אך אף מצב מיקרוגליאלי אינדיבידואלי לא הגיע למובהקות סטטיסטית. עדיין לא ברור אם הבדלי הביטוי הנוירונים תורמים ל-AD או בעקבות ניוון נוירו.
ניתוחי עדיפות גנים העלו כי ביטוי אסטרוציטי מוגבר של KIF21B וביטוי אוליגודנדרוציטי מופחת של MAF עשויים להגביר את הסיכון ל-AD. מספר גנים הקשורים לביטוי מיקרוגליאלי היו קשורים לפאגוציטוזיס, כולל INPP5D, SYK, BLNK, HAVCR2, PICALM, AXL, FCER1G ו-PLCG2. ZKSCAN1, APH1, B ו-SPRED2 היו בין הגנים הנוירונים הקשורים ל-AD. המחקר זיהה גם חפיפה גנטית המערבת לוקוסים נבחרים ומצבים ניווניים אחרים, כולל מחלת פרקינסון וטרשת צידית אמיוטרופית (ALS). במוקד UBE2V1-SPATA2, קולוקליזציה הציעה וריאנט סיבתי משותף ב-AD ו-ALS; חפיפה בלוקוסים אחרים לא תמיד כללה את אותן גרסאות סיבתיות.
בשימוש ב-SBayesRC, תורשה משוערת מבוססת SNP בסולם האחריות הייתה 16% במוצא אירופי, בהשוואה ל-6% בשימוש ב-LDSC, בהנחה ששכיחות אוכלוסיית AD של 5%. ההערכות היו 13% במזרח אסיה ו-10% במוצא אפריקאי, אך הבדלים בין קבוצות מוצא לא נקבעו סטטיסטית, ואומדן המוצא האפריקאי לא היה שונה משמעותית מאפס. PGS רב מוצא הסביר ממוצע של 12.8% מהשונות האחריות בקבוצות אירופאיות מעבר למודל הבסיסי המתייחס למוצא גנטי והגיע ל-16.9% בקבוצה קלינית אחת. במשתתפים אירופאים בני 65 ומעלה ב-Biobank של בריטניה, שכיחות AD נצפתה הייתה גבוהה פי שבעה בעשירון PGS העליון מאשר בעשירון התחתון. החיזוי היה חלש יותר בקבוצות שאינן אירופיות, ותמך בצורך במערכי נתונים גדולים ומגוונים יותר. שימוש במקרים של פרוקסי הגדיל את הכוח הסטטיסטי והניב 32 לוקוסים משמעותיים נוספים, אך דיווחי הורים יכולים להשפיע על דיוק האבחון. ממצאים אלה אינם מבססים את התועלת הקלינית של סקר מבוסס PGS.
מַסְקָנָה
הממצאים מרחיבים את הארכיטקטורה הגנטית הידועה של AD על ידי זיהוי 127 לוקוסים בסיכון, כולל 48 לוקוסים חדשים, ומציעים כי וריאנטים גנטיים נפוצים תורמים יותר לרגישות ל- AD מאשר הערכות מוקדמות יותר. הניתוחים תומכים בתפקיד מרכזי למיקרוגליה ב-AD ומציעים חוסר ויסות אפשרי של העצבים, לצד מסלולים הקשורים לחסינות, שומנים ועיבוד עמילואיד. PGSs שיפרו את חיזוי הסיכון, במיוחד בקבוצות מוצא אירופיות, אך דורשות הערכה קלינית נוספת. הייצוג המצומצם של אוכלוסיות לא-אירופיות הפחית את הדיוק של הערכות ספציפיות למוצא, מה שהפך מחקרים גנטיים גדולים ומגוונים יותר להכרחיים להערכת סיכון גנטית הוגנת ואמינה.
