יחסי שומנים והורמונים בדם מנבאים התקפי אסטמה עתידיים שנים מראש

מחקר: היחס בין רמות הדם של ספינגוליפידים לסטרואידים מנבא החמרות אסתמה. קרדיט תמונה: Prostock-studio / Shutterstock

במחקר שנערך לאחרונה בכתב העת תקשורת טבעחוקרים ניתחו רשומות רפואיות ודגימות דם מלמעלה מ-2,500 משתתפי ביובנק עם אסתמה כדי לזהות סמן ביולוגי חדשני לחיזוי להחמרה עתידית של אסתמה. המחקר השתמש בגישה מטבולומית ומצא כי היחס בין ספינגוליפידים (סוג של שומן) במחזור לבין סטרואידים (הורמונים) מהווה אבחנה חזקה של הסיכון להחמרה לאחר מכן.

נמצא כי יחס המטבוליטים שזוהה מנבא את הסיכון של חמש שנים להחמרה באסתמה עם כ-89-90% ביצועים מפלים (אזור מתחת לעקומה, AUC) בשילוב עם משתנים קליניים נבחרים, עולה משמעותית על הסטנדרטים הקליניים הנוכחיים כגון בדיקות תפקודי ריאות וספירת אאוזינופילים בדם בשימוש לבד. ממצאים אלה עשויים לקדם את ריבוד הסיכון לטיפול באסתמה, ולאפשר לרופאים לזהות אנשים בסיכון גבוה להחמרה עתידית הרבה לפני שההידרדרות הקלינית מתבררת, למרות שהתועלת הקלינית מהתערבות מוקדמת לא נבדקה ישירות.

מגבלות של הערכת הסיכון הנוכחית לאסתמה

אסטמה היא מחלת ריאות כרונית המאופיינת בדרכי אוויר דלקתיות, צרות או מייצרות יתר של ריר, הגורמות לצפצופים, שיעול וקשיי נשימה. למרות עשרות שנים של מחקר, אסתמה נשארת הטרוגנית הידועה לשמצה (שונות ספציפית למטופל בביטוי המחלה).

בעוד שחלק מהאנשים מנהלים תסמינים עם שימוש מזדמן במשאף, אחרים סובלים מ"החמרות" חוזרות, התלקחויות חמורות המובילות לנזק מתקדם לריאות, שיפוץ דרכי הנשימה וביקורים בחדר מיון.

באופן מדאיג, למרות שהחמרות אסתמה הן הגורם המוביל לתחלואה במחלות ולאשפוזים, לרופאים אין כיום סמנים ביולוגיים אמינים לחזות פרוספקטיבית סיכון להחמרה. נכון לעכשיו, הסיכון של מטופל נקבע באמצעות כלים קליניים כגון נפח נשיפה מאולץ (FEV1) בדיקות, המודדות כמה אוויר אדם יכול לנשוף בשנייה אחת, או על ידי ספירת אאוזינופילים (סוג של תאי דם לבנים) ומדידת אימונוגלובולין E (IgE) נוגדנים בדם.

למרבה הצער, בעוד שמדדים אלו תופסים את המצב הנוכחי של המחלה, הוכח שהם נופלים כאשר חוזים אי יציבות עתידית. בעוד מחקרים קודמים קבעו מגבלות אלו וסימנו שיבושים במסלולים מטבוליים הקשורים למחלות בדרכי הנשימה, חקירות מכניסטיות של האינטראקציות בין מסלולים אלו ותרומתם להחמרת אסתמה עתידית נותרו חסרות.

לימוד עיצוב ומסגרת מטבולומית

המחקר הנוכחי נועד לטפל בפערי הידע הללו ולסייע להתערבויות עתידיות באסתמה על ידי מינוף מטבולומיקה, חקר המטבוליטים שהושארו מאחור על ידי תהליכים תאיים. מטבוליטים הוכחו כמציעים תמונת מצב ייחודית של בריאות, המשקפת את ההשפעה המשולבת של הגנטיקה והסביבה של המטופל.

המחקר השתמש במיוחד בנתוני מטבולומיקה משלושה קבוצות עצמאיות הכוללות 2,513 מבוגרים מה-Big General Brigham Biobank. תכנון המחקר קישר רשומות רפואיות אלקטרוניות אורכיות (EMR) לדגימות נסיוב הדם והפלזמה של המשתתפים, עם מעקב שנמשך עד 25 שנים עבור חלק מהאנשים, בתוך מערכת בריאות משולבת אחת.

אסטרטגיה אנליטית ומידול חזוי

ניתוחי המחקר נערכו בשלושה שלבים.

פרופיל גלובלי: ראשית, בוצע ניתוח "גלובלי" לא ממוקד של קבוצת הגילוי (MGBB-KAS, n = 1,080) כדי לזהות מסלולים מטבוליים ששובשו בדרך כלל בחולי אסתמה עם היסטוריה של החמרות.

מבחנים ממוקדים: בהתבסס על התוצאות הראשוניות, בוצעה ספקטרומטריית מסה ממוקדת כדי לכמת 166 מטבוליטים ספציפיים (77 ספינגוליפידים, 18 סטרואידים ו-71 מטבוליטים שמקורם בחיידקים). אלה כללו ספינגוליפידים (ליפידים ביו-אקטיביים המעורבים באיתות תאים), סטרואידים (הורמונים אנדוגניים) ומטבוליטים שמקורם בחיידקי מעיים.

מודל חזוי: לבסוף, נעשה שימוש בשיטות סטטיסטיות מתקדמות (נטו אלסטי ורגרסיית Cox) כדי לבנות מודל חזוי המסוגל לחזות החמרה של אסתמה במשך 5 שנים, המוגדר באמצעות טיפולי קורטיקוסטרואידים פומיים מתועדים על ידי EMR, פרוקסי פרגמטי אך עקיף לאירועי החמרה.

בניגוד לניסיונות קודמים לזיהוי סמנים ביולוגיים של אסתמה, שהעניקו עדיפות לריכוזים אבסולוטיים של סמנים ביולוגיים פוטנציאליים, הניתוחים הנוכחיים חישבו והעריכו יחסי מטבוליטים, הפועלים על השערה שהאיזון בין המסלולים הביולוגיים מעיד יותר על מצב המחלה מאשר כל מולקולה בודדת בלבד.

חתימות מפתח מטבוליות הקשורות לסיכון

ניתוחי המחקר חשפו יחסי ספינגוליפיד לסטרואידים כחוסר איזון ביולוגי עקבי במשתתפים המועדים להתקפי אסטמה. באופן ספציפי, רמות גבוהות של ספינגוליפידים (כגון סרמידים וספינגומיאלינים) בשילוב עם רמות נמוכות של סטרואידים (כגון דה-הידרואפיאנדרוסטרון סולפט, DHEASאו קורטיזון) סימן במדויק סיכון מוגבר להחמרות עתידיות.

כאשר מינוף 21 יחסי ספינגוליפיד לסטרואידים מזוהים במודל ניבוי רב-משתני של 5 שנים, המחקר גילה כי יחסים אלו מסוגלים לחזות את הסיכון העתידי להחמרת אסתמה עם אפליה גבוהה (AUC = 0.90 עבור קבוצת הגילוי ו-0.89 עבור קבוצת השכפול), גבוה משמעותית מהגישות הקליניות הנוכחיות של "תקן הזהב" כאשר נעשה שימוש בסמנים קליניים אלה ללא יחסים מטבולומיים. הכותבים מציינים שהיסטוריה קודמת של החמרה נותרה מנבא חזק ועשויה לחפוף חלקית עם אותות סיכון מטבולומי.

המודל גם היה מסוגל להבדיל בהצלחה את הזמן עד להחמרה הראשונה. הוכח כי חולים שזוהו כבעלי סיכון גבוה חוו את ההתקף הראשון שלהם מוקדם יותר באופן משמעותי, לעתים קרובות בהפרש של יותר מ-100 ימים, בהשוואה לאלו בקבוצת הסיכון הנמוך.

יש לציין כי המחקר זיהה גם מטבוליטים שמקורם בחיידקים כקשורים להחמרת אסתמה, אך תרומתם היחסית הייתה נמוכה משמעותית מאלו של ספינגוליפידים ומסלולי הסטרואידים האנדוגניים של הגוף.

השלכות על ניהול אסטמה מדויק

המחקר הנוכחי מייצג התקדמות משמעותית ברפואה מדויקת לבריאות דרכי הנשימה, וקובע שהאינטראקציה בין איתות שומנים דלקתיים (ספינגוליפידים) וויסות הורמונלי (סטרואידים) היא קריטית להבנת הרגישות להחמרת אסתמה.

מחקר עתידי צריך לשאוף למנף את הממצאים הללו לפיתוח בדיקה קלינית חדשה המאפשרת לרופאים לזהות אנשים בסיכון גבוה להחמרות עתידיות חודשים או שנים מראש, ואפשר להנחות אסטרטגיות ניהול מותאמות סיכונים מוקדמות יותר, בהמתנה לאימות פרוספקטיבית, להערכת תועלת קלינית ואישור של הכללה באוכלוסיות ובמסגרות בריאות מגוונות.