במחקר שפורסם לאחרונה ב גנטיקה של הטבע, חוקרים בחנו כמעט 800,000 חומצה דאוקסיריבונוקלאית (DNA) של נשים כדי לחקור את מורכבות תזמון ההתבגרות. הם זיהו אותות הקשורים לתזמון הווסת וחקרו את השפעתם על תחילת ההתבגרות.
רקע כללי
גיל במחזור החודשי (AAM) הוא אינדיקטור חיוני לתזמון ההתבגרות אצל נשים, המשפיע על בשלות הרבייה בקשר עם דאגות בריאותיות כגון מחלות לב וכלי דם, סוכרת, גידולים ממאירים הקשורים להורמונים והשמנת יתר. AAM הוא פוליגני, עם 400 לוקוסים גנטיים שזוהו באוכלוסיות אירופאיות. יש לו קשר גנטי גבוה עם תזמון התבגרות והשמנה בקרב גברים, עם קולטן מלנוקורטין-3 (MC3R) כחיישן ההיפותלמוס העיקרי שמקשר בין מצב תזונה לתזמון גיל ההתבגרות.
לגבי המחקר
במחקר הנוכחי, חוקרים חקרו משתנים גנטיים המשפיעים על גיל הנשים בגיל המחזור והקשרים הפוטנציאליים בין תזמון הרבייה לתוצאות בריאותיות מאוחרות יותר.
כדי לגלות סמנים עצמאיים ל-AAM, החוקרים ניתחו מחקר מורחב של אגודות גנום (GWAS) של 799,845 נשים, מתוכן 166,890 היו מזרח אסיה. הם גם ערכו מחקר מקיף על שינויים לא שכיחים בתזמון ההתבגרות בקרב 222,283 נשים תוך שימוש בנתוני רצף אקסומים.
החוקרים ערכו מחקר מטה-אנליטי של GWAS לגיל במחזור הווסת בקרב 799,845 נשים תוך שימוש בנתונים מחמש שכבות: קבוצות קונסורציום ReproGen (n=38), הביובנק של בריטניה, קונסורציום האגודה לסרטן השחלות (OCAC), קונסורציום האגודה לסרטן השד ( BCAC), 23andMe ושלושה ביו-בנקים של אנשים ממזרח אסיה.
הבנקים הביולוגיים היו מחקר הגנום והאפידמיולוגיה הקוריאני (KoGES), הביובנק של סין קאדורי (CKB) וה-Biobank Japan (BBJ). הם גם אימתו בעקיפין את אותות AAM על ידי הערכת הגיל בשבירת קול (AVB) בגברים ממחקר ביובנק הבריטי ו-23andMe.
חוקרים ערכו חקירת אגודה רחבה על 222,283 נשים ממוצא אירופי מה-Biobank של בריטניה. הם חקרו וריאציות גנים חריגות, כולל וריאנטים של גזירת חלבון בעלות בטחון גבוה (HC PTVs) וגרסאות מזיקות עם ציוני דלדול תלויי הערות משולבים (CADD) של ≥25. הם גם בדקו קשרי וריאציות נדירים עם AAM או VB עבור ANOS1, CHD7, FGF8 ו-WDR11, כולם הוערכו קלינית בהיפוגונדיזם היפוגונדוטרופי. הם השתמשו בלסוסום ובנתונים ממטה-אנליזה של קבוצות מוצא אירופיות כדי לחשב את הציון הפוליגני של AAM (PGS).
החוקרים התאימו את אותות AAM לתחזיות פנוטיפיות ב-3,140 ילדים ממחקר האורך של Avon על הורים וילדים (ALSPAC), ויצרו מסגרת הידועה בשם 'GWAS to genes' (G2G). הם קיבצו 1,080 אותות AAM במחקר העוקב של האם, האב והילד הנורבגי (MoBa) בהתבסס על הקשר שלהם עם משקל הגוף מלידה ועד גיל שמונה. הם גם חקרו מסלולים ביולוגיים המבוססים על מסלולי משקל מוקדמים ודינמיקת הביטוי של גנים הקשורים ל-AAM בנוירוני GnRH.
תוצאות
המחקר מצא 1,080 אותות ברורים של חומצת אמינו יותרת הכליה (AAM) בעלי משמעות ברמת הגנום, המהווים 11.0% מהשונות של התכונות במערך המדגם העצמאי. לנשים ב-1.0% התחתון והעליון של הסיכון הפוליגני היו סיכויים מוגברים של פי 14 ו-11 להתבגרות מוקדמת ומעוכבת, בהתאמה. לאללים נדירים יותר היה גודל השפעה של 3.50 חודשים, בעוד שלווריאציות תכופות יותר היה גודל השפעה של חמישה ימים.
החוקרים הבחינו בעלייה של פי 1.2 (חציון) בערכי χ2 עבור הקשר שלהם עם גיל במחזור החודשי במחקר המוצא המשולב מאשר אלה המוגבלים לאירופאים. הממצא תואם את הספירה הגוברת של דגימות ממזרח אסיה (21%). מבין 1,080 אותות גיל בזמן מחזור, 84% (n=909) חשפו קשרים תואמים כיוונית עם הגיל בהפסקת הקול ב-Biobank של בריטניה, בעוד ש-79% (n=852) היו נוכחים ב-23andMe. ניתוח של מערך הנתונים המשולב, כולל 205,354 אנשים, הראה כי 83% (n=893) מהאותות הדגימו השפעות תואמות כיוונים.
מספר גנים בקרב 200,000 נקבות כללו וריאציות חריגות של אובדן תפקוד, כולל מוטציות בחלבון אצבע אבץ 483 (ZNF483), אשר נטרלו השפעות סיכון פוליגניות. מפות וריאנטים לגן וריצוף של חומצה ריבונוקלאית עצבית (RNA) משחררת גונדוטרופין של עכברים זיהו 665 גנים כמו G Protein-Coupled Receptor 83 (GPR83), קולטן לא מזוהה שהגביר את איתות MC3R, חיישן תזונה חיוני. אותות משותפים ותזמון גיל המעבר בגנים הקשורים לתגובת נזק ל-DNA מצביעים על כך שמאגרים שחלתיים עשויים לתקשר באופן מרכזי כדי להתחיל את ההתבגרות.
מחקר תורמת הדם הדני (DBDS) גילה כי השונות ב-AAM גדלה פי ארבעה מ-5.60% ל-11.0% עבור 969 אותות נגישים. היו שישה גנים הקשורים באופן מובהק לגיל במחזור החודשי ברמת האקסום, כולל שני גנים שהיו מעורבים בעבר בהפרעות התבגרות מונוגניות לא שכיחות: Tachykinin Receptor 3 (TACR3) בהיפוגונדיזם נורמוזמי מסוג אידיופטי (IHH) ו-Makorin Ring Finger Protein 3 ( MKRN3) בהתבגרות מוקדמת משפחתית מהסוג המרכזי.
אותות AAM עם נתוני ALSPAC הסבירו שונות גבוהה יותר ב-AAM מאשר מדד מסת הגוף בילדות (BMI), BMI של ההורים או AAM של האם. הם היו טובים בניבוי קיצוניות של AAM כמו מנבא ריבוי פנוטיפים, ומודל גנוטיפ ופנוטיפ משולב פעל היטב עבור AAM מוקדם ומאוחר.
סיכום
המחקר זיהה אותות הקשורים לגיל במהלך הווסת, שהיוו 11% מהשונות בתכונות. סיכון פוליגני משפיע על תזמון ההתבגרות, כאשר 1% העליון והתחתון של הסיכון מצביעים על שיעור גבוה יותר של התבגרות מאוחרת ומוקדמת. מוטציות גנטיות נדירות של אובדן תפקוד ב-ZNF483 משפיעות על הסיכון הפוליגני ועל תזמון המחזור החודשי.
המחקר מראה קשרים גנטיים אפשריים בין תזמון רבייה והשלכות בריאותיות מאוחרות יותר, תוך שימת דגש על המשמעות של הבנת ההשפעות הגנטיות על התפתחות ההתבגרות. אות ה-GWAS המורחב מרובה מוצא מכפיל את הווריאציה המוסברת על ידי AAM.
