אובדן שמיעה מולד מתייחס לפגיעה בתפקוד שמיעתי המתרחש כתוצאה מסיבות גנטיות. GJB2 הוא הגן האחראי לכמחצית מכל המקרים של אובדן שמיעה תורשתי. קונקסין 26 (CX26), המקודד על ידי GJB2מסייע בהיווצרות צומת פער בין-תאי-תוספות המאפשרות תנועה של יונים ומולקולות שליח כימיות בין תאים סמוכים, שם היא מווסתת את תפקוד השמיעה.
GJB2 מוטציות מובילות לרוב לפיצול של צומת פער ולוחות צומת פער (GJPs) המורכבים מ- CX26. ואילו ירושה של רצסיבי GJB2 ניתן לרפא מוטציה המכילה שני עותקים של הגן הפגום GJB2 החלפת גנים, GJB2 מוטציה שלילית דומיננטית בה החלבון המוטנטי מעכב את התפקוד הרגיל של החלבון מסוג הבר מחייב גישה לעריכת גנים.
לאור זה, חוקרים מיפן פיתחו בהצלחה טיפול גנטי לתיקון R75W, מוטציה שלילית דומיננטית של GJB2 הגורם לאובדן שמיעה תסמונת. צוות המחקר כלל פרופסור חבר ד"ר קזוסאקו קמיה ועוזר פרופסור ד"ר טאקאו אוקאג'י במחלקה לאוטורינולרינולוגיה, הפקולטה לרפואה באוניברסיטת יונטנדו, יפן, וד"ר אוסאמו נורקי מהמחלקה למדעים ביולוגיים, בית הספר למדעים בוגר תואר שני, אוניברסיטת טוקיו, יפן. ממצאי המחקר שלהם פורסמו בכרך 10, גיליון 5 של JCI Insight ב- 10 במרץ 2025.
"הרוב המכריע של המוטציות הגורמות לאובדן שמיעה תורשתי כרוך בגן GJB2. עם זאת, טיפולים שיכולים להחזיר את השמיעה בחולים עם חירשות גנטית חסרים," חולק את ד"ר קמיהו "המחקר שלנו יכול לתרום להתפתחות טיפול גנטי כדי להתמודד עם השכיחות ההולכת וגוברת של חולים באובדן שמיעה תורשתי. "
ראשית, החוקרים פיתחו AAV (AAV-SIA6E) שיכול לספק כלי עריכת גנום למגוון רחב של תאי אוזניים פנימיים המהווים צומת פער. AAV הוא וקטור שימושי למסירת גנים; עם זאת, גודל הגן שניתן לשאת מוגבל. לפיכך, ד"ר קמיה וצוותו בנו כלי עריכת בסיס (SACAS9-NNG-ABE8E) שמוזג בגודל שניתן לשאת על ידי AAV באמצעות SACAS9-NNG, שיש לו גודל קטן יותר ועריכת גנום גבוהה יותר מאשר CAS9 קונבנציונאלי. בשלב הבא הם העמיסו את כלי עריכת הבסיס הזה על AAV-SIA6E, שיש לו טרופיזם של זיהום גבוה לתאי אוזניים פנימיים ופיתחו וקטור AAV של כל אחד לעריכת גנום פנימי באוזן.
עריכת גנום באמצעות וקטור AAV של All-in-One הראתה יעילות וספציפיות ניכרת. זה הראה המרה T למטרה C בתאים אנושיים, וביטוי GJB2 מוטציה R75W, תיקנה את המוטציה R75W ויצרו GJP ברור. יתר על כן, לאחר הליך עריכת הבסיס, שוחזר התפקוד הפיזיולוגי של תקשורת תאי תאים של צומת GAP.
לבסוף, כדי לאמת את תוצאותיהם, החוקרים ביצעו עריכת גנום בתיווך AAV במודל עכבר טרנסגני עם GJB2 מוטציה R75W. תאי סולקוס פנימיים של השבלול, שנדבקו בווקטור AAV של All-in-One, יצרו GJPs מובחנים עם מבנים מחומש או משושה המסודרים סביב תאים שדומים לאלה שנצפו בתאים מסוג הבר.
"על ידי שימוש בווקטור AAV של כל אחד עם זיהום גבוה לאוזן הפנימית, אנו מצפים לשפר את ההשפעה הטיפולית, לפשט את תהליך הפיתוח ולהפחית עלויות. יתר על כן, גישת עריכת הגנים מבוססת ABE צפויה להיות פחות רעילה ובטוחה יותר מהטיפול הגנים המקובלים." מסכם ד"ר קמיה, ומרחיב את ההשלכות הפוטנציאליות של המחקר.
ביחד, ממצאים אלה מדגישים את הפוטנציאל הטיפולי העצום של גישת עריכת הגנום המתווכת AAV לטיפול באובדן שמיעה תורשתי.
