דמיין פריצת דרך בטיפול בסרטן בו רק תאים ממאירים ממוקדים, וחוסכים תאים מארחים בריאים; או חולים עם סינתזת חלבון לא תקינה מטופלים לייצור חלבון בריא. במחקר חדש, הירושי אייב ועמיתיו באוניברסיטת נגויה זיהו שתי יישומים, בין היתר, במחקר חדש. הגישה החדשנית שלהם, שדווחו ב טבע ביוטכנולוגיה, המכונה מנגנון התרגום הפנימי-יזום (ICIT), מציג דרך חדשה "להפעיל" סינתזת חלבון רק בתאי יעד, ויוצרים חלבונים בריאים לטיפול במחלות או חלבונים רעילים כדי להרוג תאים לא רצויים.
מכסה mRNA מעגלי בדרך חדשה
ICIT בונה על ההבטחה של mRNAs מעגליים, דור חדש של טיפולי mRNA הידועים ביציבותם והפחתת ההשפעות הדלקתיות בהשוואה ל- mRNA ליניארי מסורתי. בניגוד ל- mRNA ליניארי, mRNAs מעגליים פחות רגישים להשפלה אנזימטית בגלל היעדר מבני הטרמינל שלהם, ומציעים תהליך תרגום מתמשך.
עם זאת, אתגר משמעותי אחד עם mRNAs מעגליים היה חוסר היעילות של התרגום שלהם בתוך אורגניזמים חיים. שיטות קודמות הסתמכו על אתרי כניסה ארוכים של ריבוזומים (IRES) לצורך הצגת ה- mRNA, שקשה היה לייעל ולעתים קרובות לא יעיל. הצוות של אייב התגבר על המשוכה הזו על ידי הכנסת מבנה כובע ל- mRNA המעגלי עצמו. מבנה כובע פנימי זה מעורר התחלת תרגום, עוקף את הצורך ברצפי IRES ומשפר משמעותית את היעילות של סינתזת החלבון.
טיפול מדויק
אייב ועמיתיו פיתחו שני עיצובים. בין אלה, Cap-circrna הדגים ביצועים מעולים, וסינתזה עד 200 פעמים יותר חלבון מאשר mRNAs מעגליים נפוצים עם רצפי IRES. חשוב לציין כי סינתזה זו נמשכה לתקופה ממושכת, גם לאחר שמבני mRNA מסורתיים החלו להשפיל. יציבות ויכולת זו למקד באופן סלקטיבי לתאים הופכים את Cap-circRNA למועמד אידיאלי לפיתוח טיפולים מדויקים.
טכנולוגיה זו צפויה לחולל מהפכה ברפואת mRNA, כולל טיפול בנוגדנים, עריכת גנום וטיפול בהחלפת חלבון. MRNA הנוכחי אינו יציב מיסודו, המחייב להשתמש בהזרקות קבועות לטיפולים כמו החלפת חלבון, בעיה שהטכניקה שלנו מתגברת עליה. בעזרת זה נוכל לטפל במחלות הנגרמות כתוצאה מסינתזת חלבון לא תקינה, כמו ניוון שרירים של דושן. "
הירושי אייב, אוניברסיטת נגויה
מיקוד לתאי סרטן
היכולת של מנגנון ה- ICIT לשלוט בתרגום חלבון ברמה של תאים יחידה מציעה גם גישה טרנספורמטיבית לטיפול בסרטן ובמחלות ספציפיות לרקמות אחרות. על ידי מיקוד לסמני RNA ספציפיים המתבטאים מאוד בתאים חולים, כמו אלה שנמצאים בסרטן הכבד, ה- mRNA יכול להורות לסינתזת חלבון רק בתאי יעד. דיוק זה מצמצם את הסיכון להשפעות מחוץ למטרה ותגובות לוואי, שהן אתגרים שכיחים בטיפולים הנוכחיים. כדי לבדוק את יעילותו, הצוות עיצב RNA מעגלי באמצעות ICIT למיקוד hulc lncRNA, RNA שנמצא בדרך כלל בתאי סרטן הכבד. נוכחותו של HULC LNCRNA הביאה לעלייה פי 50 בסינתזת החלבון, והדגישה את יכולתו של ICIT-RNAS להבדיל בין תאים סרטניים יחידים לתאים רגילים.
"פריצת דרך זו סוללת את הדרך לפיתוח תרופות mRNA שמכוונות באופן סלקטיבי לתאים חולים ללא השפעות שליליות", אמר אייב. "בעזרת סמן ביולוגי מתאי סרטן, נוכל לתכנן mRNA המבטא חלבון רעיל רק בתאי סרטן. מוות תאים מתוכנת יכול להיגרם על ידי ציטוקינים."
המחקר מציע גם כי מנגנוני בקרת תרגום דומים עשויים להתרחש באופן טבעי בתאים באמצעות אינטראקציה של RNA ו- MRNA ארוכים שאינם מקודדים. הבנת תהליכים אלה עשויה להוביל לגישות טיפוליות חדשות למגוון מחלות. הגילוי של צוות ABE מסמן התקדמות משמעותית ברפואת mRNA, ופותח אפשרויות מרגשות לעתיד הבריאות המותאמת אישית והמדויקת.
