צוות בראשות חוקרי Mass Eye and Ear הוכיח לראשונה שחזור מוצלח של השמיעה באמצעות גישה חדשה לעריכת גנום in vivo במודל עכבר בוגר עם צורה של חירשות תורשתית הנגרמת על ידי מוטציות במיקרו-RNA. החוקרים מציינים שלמיקרו-רנ"א של עכברים ושל בני אדם יש רצפים זהים, ובהתאם, מקווים שהמחקר החדש שלהם מניח את הבסיס למחקר תרגום ליישומים בבני אדם עם חירשות הנגרמת על ידי סוגים אלה של מוטציות.
המחקר, בראשות Zheng-Yi Chen, DPhil, מדען עמית במעבדות Eaton-Peabody ב-Mass Eye and Ear (חבר במערכת הבריאות של ה-Mas General Brigham), פורסם ב-10 ביולי ב- מדע רפואה מתרגמת.
"הממצאים שלנו מספקים מסלול מבטיח לפיתוח טיפולים על ידי עריכה עבור צורות רבות של אובדן שמיעה גנטי", אמר צ'ן, שהוא יו"ר אינס ופרדריק ייטס לרפואת אף אוזן גרון ב- Mass Eye and Ear ופרופסור חבר לניתוחי אף-אוזן-גרון-ראש צוואר בבית הספר לרפואה בהרווארד.
עם מחקר נוסף, ההתערבות שלנו באמצעות עריכת גנום עלולה לעצור או להפוך את התקדמות אובדן השמיעה אצל אנשים שנפגעו, כולל מבוגרים".
ג'נג-יי צ'ן, מדען עמית, מעבדות איטון-פיבודי, עין ואוזן
כאחד מכל 500 יילודים סובל מאובדן שמיעה גנטי וכיום אין תרופות מאושרות לטיפול בחרשות.
במחקר החדש, החוקרים כוונו למוטציה ספציפית בגן microRNA-96 (MiR-96) שגורמת לאובדן שמיעה מתקדם בעכברים וממלאת תפקיד מכריע בוויסות ביטוי הגנים בתאי שיער (תאי חישה האחראים על השמיעה) של יונקים. בבני אדם, מוטציה זו זוהתה כגורם לצורה של אובדן שמיעה פרוגרסיבי תורשתי דומיננטי הנקרא DFNA50. החוקרים יצרו מודל עכבר הנושא את המוטציה ששיקפה את אובדן השמיעה המתקדם בבני אדם עם DFNA50; עד גיל ארבעה שבועות, הדגמים הללו הפגינו אובדן שמיעה מוחלט בתדרים גבוהים.
הצוות השתמש בגישת עריכת גנום CRISPR/Cas9 כדי למקד ולשבש את המוטציה הזו, שהועברה לאוזן הפנימית באמצעות הזרקה של וירוס קשור אדנו (AAV) הנושא את מכונות העריכה. הם השוו זריקות בשתי נקודות זמן, בשלבי התפתחות מוקדמים ושלבי מבוגרים, והדגימו שימור חזק של תפקוד השמיעה בשני המקרים לטווח ארוך, כאשר התערבות מוקדמת הוכיחה את האופטימלית ביותר.
המחקר בחן גם את הבטיחות של גישת עריכת הגנום בתיווך AAV ומצא שיש לה פרופיל בטיחות טוב הכולל מעט אפקט מחוץ למטרה וללא שילוב ארוך טווח שניתן לזהות של וקטור AAV בגנום. זה הצביע על סיכון פוטנציאלי מינימלי ותומך בהיתכנות של יישומים קליניים עתידיים באנשים.
צ'ן וצוותו תכננו מבנה שיכיל את כל מוטציות המיקרו-RNA המוכרות לשימוש בבני אדם, ובשיתוף עם המכון לתרפיה גנטית ותאית של מאס גנרל בריגהם, מתכננים לערוך מחקרים המאפשרים IND במודלים פרה-קליניים נוספים בתקווה להעביר את זה. גישת טיפול לתוך ניסוי קליני ראשון באדם. מחקרים כמו זה מראים את ההבטחה של ריפוי גנטי לטיפול במצבים כגון אובדן שמיעה. המכון לתרפיה גנטית ותאית של מאס ג'נרל בריגהם עוזר לתרגם תגליות מדעיות של חוקרים לניסויים קליניים ראשונים בבני אדם ובסופו של דבר, טיפולים משנים חיים לחולים.
מחקר אחרון זה של חן ועמיתיו מסמן צעד משמעותי קדימה בתחום הריפוי הגנטי להפרעות שמיעה, ומציע תקווה לניסויים קליניים עתידיים שמטרתם לשחזר את תפקוד השמיעה אצל אנשים עם צורות גנטיות של לקות שמיעה. חן ומשתפי הפעולה שלו ערכו גם ניסויים קליניים שבדקו גישה שונה של ריפוי גנטי לסוג אחר של חירשות, DFNB9 הנגרמת על ידי מוטציות ב- OTOF גֵן. ניסוי קליני זה בסין הראה תוצאות חיוביות בילדים שטופלו באוזן אחת ובשתי האוזן. חן מקווה שהטכנולוגיה שפותחה בניסוי OTOF, כגון מתן AAV זעיר פולשני לאוזניים הפנימיות של האדם, תאיץ את הפיתוח של טיפול עריכה למרפאה.
"עם יותר מ-150 צורות של חירשות גנטית, המחקר שלנו נותן תקווה נוספת לחולים שקודם לכן לא היו להם אפשרויות כלשהן מעבר לשתל שבלול", אמר צ'ן. "ממצאים אלה מצביעים על צורך במחקרים קפדניים יותר המבוססים על מאמרים מוכחים לקונספציה כמו אלה, כדי להשיג את המטרה שלנו לפתח גישות טיפול שונות כדי להתמקד בכל אחת מהמוטציות הללו."
