חוקרים מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת וושינגטון בסנט לואיס פיתחו דרך ללכוד את השפעות ההזדקנות בהתפתחות מחלת האלצהיימר. הם המציאו שיטה לחקור נוירונים מבוגרים במעבדה ללא ביופסיה מוחית, התקדמות שיכולה לתרום להבנה טובה יותר של המחלה ולאסטרטגיות טיפול חדשות.
המדענים הפכו תאי עור שנלקחו מחולים עם מחלת אלצהיימר מאוחרת לתאי מוח הנקראים נוירונים. אלצהיימר שמתחיל מאוחר מתפתח בהדרגה במשך עשורים רבים ומתחיל להראות תסמינים רק בגיל 65 ומעלה. בפעם הראשונה, נוירונים אלה שמקורם במעבדה שיחזרו במדויק את סימני ההיכר של סוג זה של דמנציה, כולל הצטברות עמילואיד בטא, משקעי חלבון טאו ומוות תאי עצב.
על ידי חקר התאים הללו, החוקרים זיהו היבטים של הגנום של התאים -; הנקראים אלמנטים ניתנים להפיכה בדיעבד, אשר משנים את פעילותם ככל שאנו מתבגרים -; בהתפתחות מחלת אלצהיימר מאוחרת. הממצאים מציעים אסטרטגיות טיפול חדשות המכוונות לגורמים אלו.
המחקר מופיע ב-2 באוגוסט בכתב העת מַדָע.
מחלת אלצהיימר ספורדית ומאוחרת היא הסוג הנפוץ ביותר של מחלת האלצהיימר, המהווה יותר מ-95% מהמקרים. קשה מאוד ללמוד במעבדה בשל מורכבות המחלה הנובעת מגורמי סיכון שונים, כולל הזדקנות כתורם חשוב. עד עכשיו, לא הייתה לנו דרך ללכוד את השפעות ההזדקנות בתאים כדי לחקור אלצהיימר מאוחרת".
אנדרו יו, דוקטורט, סופר בכיר, פרופסור לביולוגיה התפתחותית
עד כה, מחקרים בבעלי חיים על מחלת אלצהיימר התמקדו, בהכרח, בעכברים עם מוטציות גנטיות נדירות שידוע כי הם גורמות לאלצהיימר תורשתי מוקדם יותר באנשים צעירים יותר -; אסטרטגיה ששפכה אור על המצב אך שונה מהתפתחות המחלה עבור הרוב המכריע של החולים עם הצורה הספורדית, המאוחרת. כדי לשחזר בצורה נאמנה יותר את המחלה במעבדה, הצוות של יו פנה לגישה שנקראת תכנות מחדש סלולרי.
השיטה להפיכת תאי עור אנושיים המתקבלים בקלות מחולים חיים ישירות לנוירונים מאפשרת לחקור את השפעות האלצהיימר על המוח ללא סיכון לביופסיה מוחית ובאופן שישמר את ההשלכות של גיל החולה על הנוירונים. עבודה קודמת של Yoo ועמיתיו, שהיו חלוצים בטכניקת טרנספורמציה זו באמצעות מולקולות RNA קטנות הנקראות microRNAs, התמקדה בהבנת התפתחות מחלת הנטינגטון -; מצב נוירולוגי תורשתי המציג בדרך כלל תסמינים של מבוגרים.
לאחר הפיכת תאי עור לתאי מוח, החוקרים מצאו כי הנוירונים החדשים יכולים לגדול בשכבת ג'ל דקה או להרכיב בעצמם לאשכולות קטנים -; הנקראים כדוריות -; מחקה את סביבת התלת מימד של המוח. החוקרים השוו כדוריות נוירונאליות שנוצרו מחולים עם מחלת אלצהיימר ספורדית מאוחרת, מחלת אלצהיימר תורשתית ואנשים בריאים בגילאים דומים.
הכדוריות של חולי מחלת האלצהיימר פיתחו במהירות משקעי עמילואיד בטא וסבך טאו בין נוירונים. הופיעה גם הפעלה של גנים הקשורים לדלקת, ואז החלו הנוירונים למות, מחקים את מה שרואים בסריקות מוח של חולים. כדוריות של תורמים מבוגרים ובריאים במחקר הראו שקיעת עמילואיד מסוימת אך הרבה פחות מאלה של חולים. משקעי העמילואיד הקטנים בכדוריות מבוגרים ובריאות יותר מהווים עדות לכך שהטכניקה לוכדת את השפעות הגיל ומצביעות על כך שהצטברות עמילואיד בטא וטאו נמצאה בקורלציה להזדקנות. זה עוד מדגים שתהליך מחלת האלצהיימר מחמיר את ההצטברות הרבה יותר.
החוקרים, כולל הסופר הראשון Zhao Sun, PhD, מדען צוות במעבדה של Yoo, גילו שטיפול בכדוריות מחולי אלצהיימר שהופיעה מאוחרת בתרופות המפריעות להיווצרות פלאק עמילואיד בטא מוקדם בתהליך המחלה, לפני שהנוירונים מתחילים להיווצר הצטברות בטא עמילואיד רעילה, הפחיתה משמעותית את משקעי העמילואיד בטא. אך טיפול בנקודות זמן מאוחרות יותר, לאחר שכבר הייתה הצטברות מסוימת, לא השפיע או רק הפחית באופן מתון את משקעי העמילואיד בטא הבאים. נתונים כאלה מדגישים את החשיבות של זיהוי וטיפול מוקדם במחלה.
המחקר מצא עוד תפקיד לאלמנטים הניתנים להעברה -; חתיכות קטנות של DNA שקופצות למיקומים שונים בגנום -; בהתפתחות מחלת אלצהיימר מאוחרת. עיכוב של "גנים קופצים" כאלה עם התרופה lamivudine (נקראת גם 3TC) -; תרופה אנטי-רטרו-ויראלית שיכולה לדכא את פעילותם של אלמנטים הניתנים להפיכה -; הייתה השפעה חיובית: הכדוריות מחולי מחלת אלצהיימר עם הופעה מאוחרת הפחיתו סבכי עמילואיד בטא וטאו והראו פחות מוות נוירוני בהשוואה לאותם כדוריות שטופלו בפלצבו. לטיפול ב-Mivudine לא הייתה השפעה מועילה על כדוריות של חולים עם מחלת אלצהיימר תורשתית שהופיעה מוקדם, מה שסיפק עדות לכך שלהתפתחות אלצהיימר מאוחרת ספורדית הקשורה להזדקנות יש מאפיינים מולקולריים מובהקים בהשוואה למחלת אלצהיימר אוטוזומלית דומיננטית תורשתית.
"במטופלים אלה, מערכת המודל החדשה שלנו זיהתה תפקיד לרכיבים הניתנים להפיכה בדיעבד הקשורים לתהליך המחלה", אמר יו. "שמחנו לראות שנוכל לצמצם את הנזק באמצעות טיפול תרופתי שמדכא את האלמנטים הללו. אנו מצפים להשתמש במערכת המודל הזו כאשר אנו פועלים לקראת התערבויות טיפוליות מותאמות אישית חדשות למחלת אלצהיימר המתחילה מאוחרת".
החוקרים מתכננים מחקרים עתידיים עם כדוריות הכוללות מספר סוגים של תאי מוח, כולל נוירונים וגליה.
