אגרגטים של עמילואיד-בטא (A-beta) הם סבך חלבונים הקשורים בעיקר למחלות ניווניות של עצבים כמו אלצהיימר. עם זאת, למרות שהייתה מתמדת באור הזרקורים, החוקרים לא הצליחו להבין טוב כיצד A-Beta מתחבר ומתפרק.
"הדרך בה A-beta מתנהג במגוון של סביבות, כולל המוח האנושי, חמקמקה", אמר בריאן סאן, בוגר מערכות חשמל והנדסה מאוניברסיטת וושינגטון בסנט לואיס, שכיום סטודנט ל-MD/PhD בבית הספר של רפואה.
"יש הבנה של צמיחה וריקבון שאינה מובנת במלואה", הוסיף.
זה עומד להשתנות, הודות למחקר שפורסם לאחרונה על ידי Sun עם עמיתים במעבדתו של פרופסור חבר מת'יו לו במחלקה להנדסת חשמל ומערכות בפרסטון מ. גרין (ESE) בבית הספר להנדסה ב-McKelvey של WashU. .
בעבודה ראשונה מסוגה, Sun ועמיתיו הצליחו לערוך מדידות של מכלולי בטא-דפי עמילואיד פיבריל, הקורות הבסיסיות של קונגלומרט החלבונים, בזמן שהם משתנים. מחקרי מיקרוסקופיה קודמים ברזולוציה גבוהה קיבלו רק זריקות סטטיות.
רצינו להסתכל במיוחד על הדינמיקה של המבנה הבסיסי של A-Beta שיכולה להיות אחראית לשינויים שאנו רואים, לא רק לשינויים בצורה הכללית".
בריאן סאן
לו משתמש בלגו כאנלוגיה, ומציין שטכנולוגיית ההדמיה הנוכחית מראה לך את מבנה הלגו המלא, אך לא מבט על האופן שבו כל לבנה בודדת מאורגנת.
"החלבונים האישיים משתנים תמיד בתגובה לסביבתם", אמר לו. "זה כמו שיש לבני לגו מסוימות שגורמות ללבנים אחרות לשנות את צורתן. הארכיטקטורה המשתנה של החלבונים והאגרגטים המורכבים יחד מובילה למורכבות של מחלות נוירו-גנרטיביות".
מעבדת Lew פיתחה סוג חדש של טכנולוגיית הדמיה המאפשרת להם לראות את האוריינטציה ופרטים קטנים אחרים בננו-מבנים של מערכות ביולוגיות שבעבר לא היו נראות. הטכניקה שלהם -; מיקרוסקופיה של אוריינטציה-לוקליזציה של מולקולה אחת (SMOLM) -; משתמש בהבזקי האור מבדיקות כימיות כדי להמחיש את יריעות הפפטידים שבבסיס Aβ42, סוג אחד של פפטיד A-beta.
השימוש ב-SMOLM מאפשר להם להסתכל על הכיוון האישי של גיליונות הבטא הבסיסיים כדי לראות את הקשר בין הארגון שלהם וכיצד זה קשור למבנה הכללי של חלבון העמילואיד.
מספר דרכים לשפץ
Aβ42 משתנה כל הזמן, והשלב הראשון הוא לנסות למצוא שיטה לטירוף, מודל או דפוס פעולה לחזות את התנהגות החלבון.
כעת, כשמעבדת Lew יכולה לבצע את המדידות הללו, הם ביצעו כמה תצפיות אינטואיטיביות ומצאו כמה הפתעות חבויות בארכיטקטורת העמילואיד-ביתא.
כפי שניתן לצפות, מבני Aβ42 יציבים נוטים לשמור על גיליונות ביתא יציבים לגידול מבנים בעלי גיליונות בטא בסיסיים שהופכים מוגדרים ונוקשים יותר ככל שהצמיחה ממשיכה. מבנים מתפוררים מציגים גיליונות בטא יותר ויותר מבולגנים ופחות נוקשים. אבל הם גם מצאו יותר מדרך אחת שבה Aβ42 יכול לשפץ.
"ישנן מספר דרכים שונות למבני Aβ42 להישאר יציבים, או לגדול ולהתפרק", אמר סאן.
החוקרים גילו גם ש-Aβ42 יכול לגדול ולהתפרק בדרכים העומדות בציפיות. לדוגמה, Aβ42 יכול לגדול ולהתפרק בדרכים המשמרות את המבנה הבסיסי; לפעמים יש צמיחה שבה הפפטידים פשוט נערמים, אבל כיווני הבטא הבסיסיים לא משתנים. במקרים אחרים, Aβ42 עובר "דעיכה יציבה", כאשר ההפך קורה כלומר פפטידים עוזבים, אבל מבנה גיליון בטא נשאר. לבסוף, גיליונות הבטא של Aβ42 לפעמים מתארגנים מחדש ומשנים כיוונים ללא שינויים נלווים מיידיים לצורה הכללית. ארגונים מחדש ננו-מבניים אלה יכולים להוביל לשיפוץ עתידי בקנה מידה גדול.
"מכיוון ש-SMOLM יכולה לעקוב אחר הארגון הבסיסי של Aβ42 ולא רק אחר צורתו, אנו יכולים לראות סוגים שונים של תת-סוגים של שיפוץ שאינם גלויים לאופני הדמיה מוגבלים בעקיפה, ללא אוריינטציה", אמר סאן.
אם הכל נשמע קצת מעורפל, זכור שזו המעבר הראשון אפילו להסתכל על המבנים הננומטריים המשתנים כל הזמן. לא היו עבודות קודמות להשוואה בין הערות, מה שהופך את זה לבולט עוד יותר שסאן יצר את העבודה הזו תוך כדי ג'אגלינג עם מגבלות הנעילה של COVID-19 ועומס הקורסים לתואר ראשון ב-WashU, שאותם השלים בשלוש שנים. זה סולל את הדרך לו ולאחרים להתחיל באמת לקבל שליטה על ארכיטקטורת עמילואיד.
סביר להניח שבסופו של דבר הוא ירדוף אחרי יותר מהשאלות הללו בשלב התואר השני של הכשרתו ל-MD/PhD, שם הוא מתכנן לתכנן מערכות הדמיה וחיישנים בקנה מידה ננוטי שיכולים לחשוף מנגנונים נסתרים של מחלות קשות לטיפול.
Sun זוכה לזיכוי מחלקת WashU ESE ומעבדת Lew על ההכשרה הקפדנית שאיפשרה את המחקר והמסלול האקדמי הזה, כמו גם את ה-MSTP של WashU על תמיכה בהמשך המחקר שלו לאחר סיום הלימודים. "אני ממש שמח שעברתי את המסע הזה", אמר.
Sun B, Ding T, Zhou W, Porter TS, Lew MD. הדמיה עם אוריינטציה של מולקולה אחת חושפת את הננו-ארכיטקטורה של סיבים עמילואידים העוברים צמיחה וריקבון. ננו לט. 2024, 24, 24, 7276–7283. DOI: https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.4c01263.
המחקר שדווח בפרסום זה נתמך על ידי המכון הלאומי למדעי הרפואה הכללית של המכונים הלאומיים לבריאות תחת פרס מספר R35GM124858.
