טכניקת הדמיה חדשה חושפת כיצד נוגדנים מעצבים מחדש קולטני תאי סרטן

מחקר חדש מראה כיצד ארגון הקולטנים המולקולות החד-פעמיות בהקשר סלולרי קובע את תפקוד הנוגדנים, ופותח מסלולים חדשים להתפתחות אימונותרפיות סרטן.

נוגדנים טיפוליים שינו את הטיפול בסרטן, ובכל זאת המנגנונים המולקולריים המדויקים המניעים את השפעותיהם הטיפוליות נותרו חמקמקים. צוות בראשות RALF יונגמן (פרופסור לכיסא לפיזיקה מולקולרית של החיים ב- LMU ומנהיג קבוצת הדמיה המולקולרית והבוננוטכנולוגיה בקבוצת המחקר המקס פלאנק לביוכימיה), נקט כעת במבט לא מבוטל על התפקוד הנוגדן מחדש של נוגדנים אלה.

באמצעות שיפור רזולוציה על ידי הדמיה רציפה (RESI) – טכניקת מיקרוסקופיה סופר -רזולוציה חדשה המסוגלת לדמיין חלבונים בודדים – החוקרים צילמו ישירות את הארכיטקטורה הננו -סולם של קולטני CD20 ואת האינטראקציות שלהם עם נוגדנים אנטי- CD20 בשימוש נרחב כמו ריטוקסימאב ואובינוטוזומאב.

"לראשונה, אנו יכולים לדמיין בתאים שלמים כיצד מתארגנים מתחמי קולטן נוגדנים ברמה היחידה-חלבון", מסביר ראלף יונגמן, מחבר המחקר הבכיר, שפורסם לאחרונה בכתב העת Journal תקשורת טבעו "דפוסי הננו -סולם הללו מתואמים ישירות עם התפקוד הטיפולי ומספקים תוכנית תכנית לעיצוב נוגדנים רציונלי."

הדמיה של מתחמי קולטן נוגדנים ברזולוציית חלבון יחיד

נוגדנים מונוקלונליים טיפוליים פועלים באמצעות מנגנונים מרובים – הפעלת תאי חיסון, הפעלת מסלולי השלמה או גורמים ישירות למוות של תאים. השפעות אלה תלויות באופן בו נוגדנים נקשרים ומארגנים מחדש קולטנים על פני התא. עם זאת, שיטות הדמיה מסורתיות חסרות את הרזולוציה כדי לחשוף סידורים אלה בהקשר הסלולרי הילידי שלהן.

צוות יונגמן גבר על מחסום זה על ידי יישום הדמיית RESI תלת-ממדית רב-יעד, שיטה המתויתת קולטנים ונוגדנים עם ברקודים DNA אורתוגונליים ומדמיין אותם ברצף בדיוק תת-ננומטר. זה איפשר לצוות לפתור את ארגון קולטני CD20 ואת הנוגדנים הכבולים שלהם ישירות על קרום התא.

כעת אנו יכולים לראות ישירות כיצד שינויים מבניים בעיצוב הנוגדנים מתורגמים לדפוסי קולטנים שונים ותגובות סלולריות. זה פותח את הדלת לפיתוח מונחה מבנה של נוגדנים מונוקלונליים מהדור הבא. "

איזבל פצ'מאייר, המחברת הראשונה של המחקר

עידן חדש למחקר נוגדנים

מעבר ל- CD20, טכנולוגיית RESI זו מסוגלת לחקור כמעט כל קולטן ממברנה ונוגדן טיפולי עם רזולוציה מולקולרית ישירות בתאים שלמים. מכיוון ש- RESI מדמיינת תאים שלמים עם תפוקה גבוהה, היא מאפשרת ניתוח שיטתי של מועמדי נוגדנים ברזולוציה בעבר נגישה רק באמצעות קריו-EM, אך כעת ישירות בסביבה התאית ובמיוחד מולקולרי ייחודי.

במבט קדימה, הצוות צופה המשלב RESI עם הדמיה של קולטנים מרובים ומולקולות איתות תוך -תאיות למיפוי מסלולי טיפוליים שלמים. "לראשונה, RESI משלב את מבנה הקולטנים הננומטריים עם תפקודם בהקשר סלולרי", מסכם יונגמן. "לטכנולוגיה זו יש פוטנציאל לשנות באופן בסיסי את החיסון."