Search
בשידור חוזר מופרך, יריבי הרפובליקה הממשלתיים היילי ודסנטיס מתווכחים על שירותי הבריאות.  טראמפ מבטל את זה.

טכניקת האור הנראה מפשטת סינתזה של אבני בניין פרמצבטיות מרכזיות

קבוצת התרכובות, הנקראות אזטידינים, זוהתה בעבר כמועמדת טובה לבניית תרופות טיפוליות, אך קשה לייצר את התרכובות בתגובות כימיות. כעת, צוות בראשות הכימאית קורינה שינדלר מאוניברסיטת מישיגן פיתח שיטה לייצור מחלקה ספציפית של אזטידינים הנקראים אזטידינים מונוציקליים באמצעות אור נראה ופוטו-זרז. התוצאות שלהם מתפרסמות בכתב העת Science.

כ-60% מהתרופות הפרמצבטיות מכילות אבני בניין בצורה של תרכובות הנקראות חנקן הטרוציקלים. הטרוציקלים חנקן הם מבנים של אטומים המאורגנים בטבעת המכילים לפחות אטום חנקן אחד, כאשר הנפוצים שבהם הם בעלי מערכות טבעות בנות חמישה ושישה איברים. מערכות אלו משמשות לעתים קרובות כאבני בניין בתרופות.

אבני הבניין הללו נגישות מאוד וניתן להרכיב אותן כמו לגו כדי לבנות תרכובות שנוכל להשתמש בהן לבדיקות כימיות או תרופתיות. אבל הבעיה היא שהרבה ממערכות הטבעות הבנות חמש או שישה אינן יציבות כפי שהיית רוצה שהן יהיו".

קורינה שינדלר, כימאית מאוניברסיטת מישיגן

"מערכות הטבעות יכולות להתפרק בגוף לאחר שמטופל בלע תרופה טיפולית. מכיוון שהתרכובת יכולה לעבור חילוף חומרים בגוף האדם, מה שאתה נותן בהתחלה למטופל לא בהכרח מה שתמצא בגוף לאחר שהמטופל נטל אותה, וזו בעיה".

במקום זאת, חוקרים מציעים להשתמש באזטידינים מונוציקליים, מערכת טבעות יציבה יותר בעלת ארבעה איברים. אבל, אומרת אמילי וורינג, המחברת הראשית של המחקר שקיבלה לאחרונה את הדוקטורט שלה מהמעבדה של שינדלר, לתגובות המפתח שבהן משתמשים כימאים לייצור אזטידינים יש אתגרים ספציפיים.

התגובות לא יכולות להיות מיושמות באופן נרחב או שהן מייצרות רק אזטידינים עם דפוסי החלפה ספציפיים. חוקרים רוצים לייצר אזטידינים עם דפוסי החלפה שונים מכיוון שהדבר מאפשר לחוקרים לנסות מגוון של המולקולה כאבני בניין בסינתזה של תרופות ובסקר תרופות.

יתר על כן, חוקרי ה-UM השתמשו בשיטה הנקראת (2+2)-ציקלואדדיציה כדי ליצור אזטידינים מונוציקליים. שיטה זו דורשת בדרך כלל עירור פוטו, או עירור של אטומים או מולקולות בתרכובת באמצעות ספיגת אנרגיה, לפי שינדלר. במילים אחרות, התגובה זקוקה לאור.

בתגובה, החוקרים השתמשו בשני סוגים של תרכובות הנקראות אימינים ואלקנים אציקליים, שרצויים מאוד כחומרי מוצא מכיוון שניתן לגוון אותם בקלות כדי לייצר מוצרים שונים, אומר Wearing. עם זאת, כאשר אתה משתמש באור כדי לעורר את האימין, האימין האציקלי מתפרק מהמצב הנרגש לפני שהוא יכול לעבור את הציקלואדוסיה, אומר שינדלר.

בעבר, הייתה דוגמה מוצלחת לתגובה זו, אומר Wearing, אבל היא השתמשה באור אולטרה סגול, המציג אתגרי בטיחות, והיא השתמשה באימינים ואלקנים שונים.

"זה גם אומר שהגישה לאבני הבניין המונוציקליות הרצויות הללו של אזטידין מוגבלת הרבה יותר בגישה זו", אמר Wearing. "השימוש באור נראה לעומת אור UV הוא יתרון חשוב, אבל התגלית העיקרית שלנו הייתה היכולת להשתמש בגישה של אור נראה לייצור אזטידינים מונוציקליים."

השיטה שלהם משתמשת באור נראה ובפוטו-קטליזטור כדי לאפשר גישה לתוצרי הביניים של המצב הנרגש הנדרש במה שנקרא תגובת אזה פטרנו-בוצ'י. כדי לקבוע בדיוק למה התגובה עבדה, המעבדה של שינדלר התחברה למעבדתה של הת'ר קוליק, פרופסור חבר להנדסה כימית במכון הטכנולוגי של מסצ'וסטס.

המעבדה שלה ערכה ניתוח חישובי שמצא כי שימוש במחלקות ספציפיות של חומרי המוצא של האימינים והאלקנים יאפשר התאמה טובה יותר באנרגיה בין חומרי המוצא הללו, מה שהוריד את המחסום לתגובה. הם גם ניתחו אילו גורמים הובילו לתשואות גבוהות של אזטידינים.

כאשר חוקרים מפתחים תגובה חדשה כמו זו, הם גם צריכים להראות שהיא יכולה לעבוד עבור שילובים רבים של מצעים, לדברי סרן פאריך, סטודנטית לתואר שני במעבדה של שינדלר. הוא ועמית המחקר הפוסט-דוקטורט, יו-צ'נג יה, הראו שתגובת הצוות יכולה לעבוד על גרסאות מרובות של תרכובות אימין ואלקן.

"מישהו עשוי להראות שתגובה חדשה עובדת, אבל אם היא פועלת רק על תרכובת בודדת, היא לא מועילה לאף אחד מכיוון שסביר להניח שחברות התרופות רוצות להשתמש בתגובה על התרכובת הייחודית שלהן", אמר פריך. "מה שאנחנו יכולים לעשות זה להראות שהתגובה פועלת על מגוון רחב של מצעים כדי להוכיח בעצם שהתגובה שווה את הזמן של חברת התרופות לנסות."

פאריך ויה הצליחו להראות שהם יכולים לייצר שש תרכובות אזטידין רלוונטיות מבחינה ביולוגית, כולל שימוש בתגובה להצמדת אזטידין לנגזרת של אסטרוגן, סטרואיד טבעי בגוף האדם. יה גם השתמש בשיטה זו כדי לסנתז אנלוגים של penaresidin B, אשר הוכח כרעיל לתאי גידול. זוהי הסינתזה הכוללת הראשונה של מוצר טבעי זה תוך שימוש ב-(2+2)-ציקלו-הוספה

"הסינתזה של תרכובות אזטידין אלו הן דוגמאות להדגמה שניתן ליישם מתודולוגיה סינתטית זו לייצור מולקולות מסובכות ומולקולות דמויות תרופה", אמר יה.

הבנה מה גורם לתגובה כימית זו לעבוד תאפשר לקבוצה ולתחום הכימיה הרפואית לתכנן תגובות קשורות בעתיד. עבודה חדשה יכולה להתבסס על עיקרון עיצוב זה כדי לגשת לאזטידינים אחרים שיוכללו בתרופות חדשות, אומר שינדלר.

"עכשיו אנחנו יכולים לגשת לסוגים האלה של אבני בניין שאנשים רצו במשך זמן רב, אבל לא יכלו לגשת ישירות", אמרה. "התהליך שפיתחנו יכול לשמש כעת בעתיד כתוכנית לפיתוח תגובה עתידית."

דילוג לתוכן