כולנו שמענו על נוגדנים – חלבונים המיוצרים על ידי גופנו כדי להיקשר לנגיפים או לחיידקים, ומסמנים אותם לחיסול על ידי מערכת החיסון. אך לא כולנו מכירים את Aptamers: קטעים קצרים של DNA או RNA שנועדו לקשור, כמו נוגדנים, ליעדים ספציפיים. סינטטי וזול לייצור, Aptamers הם אלטרנטיבות אטרקטיביות לנוגדנים לאבחון ביו -רפואי וטיפול רפואי.
כאשר יש צורך בקלסרים חדשים של Aptamer, למשל לאיתור נגיף חדש, הם מפותחים מספריות של מיליוני רצפי חומצות גרעין שמהם נבחרים ומוגברים ההתאמה הטובה ביותר למטרה נתונה. עד כה, ספריות כאלה הכילו רק קלסרים חד -צדדיים: רצפים הנקשרים לאתר אחד על מולקולת יעד. אך זה מנוגד למבנה של חלבונים רבים בעולם האמיתי, כולל חלבוני SARS-COV-2, שפעת ו- HIV. מבנים אלה, בהם נגיפים משתמשים כדי להדביק תאים, מורכבים משלוש יחידות משנה זהות המציגות שלושה אתרי כריכה פוטנציאליים.
לרוע המזל, השימוש בקלסלים חד-פעמיים עבור קומפלקסים אלה של שלוש יחידות (טרימריות) הוא מכה או פספוס. למעשה, Bastings Maartje, ראש מעבדת הביו -חומרים הניתנת לתכנות בבית הספר להנדסה של EPFL, משווה אותה ל"זרק קערת ספגטי לעבר הקיר, כמו מַשֶׁהוּ בהחלט ידבק אֵיִ שָׁם"
אינך יכול לשלוט במקום בו קלסר חד -משמעי מקיים אינטראקציה עם היעד שלו: לדוגמה, הוא עשוי להיקשר לצד של חלבון, ולא לממשק הכריכה, ולהפחית את הפונקציונליות שלו. במילים אחרות, אינך יכול לבחור את המקום שעל הקיר בו נדבק אטריות ספגטי מסוימות. אז חשבנו: האם זה לא יהיה טוב יותר או לארגן מראש את הספרייה שלנו לקלסרים שמתאימים לגיאומטריה המדויקת של היעד? וגישה זו מתגלה כיעילה קסם. "
Maartje Bastings, ראש מעבדת הביו -חומרים המתוכננים בבית הספר להנדסה של EPFL
Bastings וצוותה דיווחו לאחרונה על הטכניקה הראשונה לייצור Aptamers Multimeric, המכוונים למתחמי חלבון עם דיוק ופונקציונליות חסרת תקדים. אכן, הקלסרים שפותחו בגישת המעבדה, שכונו מדוזה (מכלולים סופר-מולקולריים מבוססי DNA, Multivalent), מניבים קשרים מחייבים בין 10 ל -1,000 חזקים יותר מאלו שהושגו עם קלסרים חד-פעמיים. בנוסף להיותו חזקים יותר, הם גם התבררו כסלקטיביים הרבה יותר, וזה קריטי לאבחון. המחקר פורסם ב טבע ננו -טכנולוגיה.
גישה ביו -השראה
המפתח לפיתוח קלסרים טרימריים הוא הפיגום: מבנה מולקולרי שסביבו שלוש יחידות כריכה מתרכמות באופן טבעי. בניסויים שלהם, החוקרים פיתחו את הפיגום שלהם על סמך הגיאומטריה של חלבון ספייק SARS-COV-2. על ידי הוספת פיגומים מותאמים אלה לספריית Aptamer שלהם, הצוות הצליח להטות את מרחב הרצף לעבר מועמדים טרימריים אשר יתקשרו באופן פונקציונלי לממשק היעד כבר מההתחלה.
"היינו מהונדסים רטרו את הפרדיגמה הטבעית שנראתה בנגיפים, בהם מתחמים מולקולריים רב-ערכיים מתעוררים יחד, ותרגמו אותה לשיטת גילוי קלסר חדשה המאפשרת לנו לבחור קלסרים רב-ערכיים שיכולים לחסום וירוסים כאלה", מסכם סטודנט לתואר שלישי ואת הסופר הראשון ארטמונקו.
לאחר זיהוי אצווה ראשונה של קלסרים, מועמדים עם זיקה הולכת וגוברת למטרה שלהם מפותחים באמצעות תהליך איטרטיבי של בחירה והגברה הנקראת 'אבולוציה'.
למרות שעיצוב פיגומים חדשים יכול לארוך עניין של שעות, תהליך האבולוציה יכול לארוך שבועות. במבט קדימה, צוות המחקר שואף לקצר את מסגרת הזמן הזו כדי להתאים טוב יותר לצרכים של אבחון וטיפול ביו -רפואי.
מטרה נוספת היא פיתוח קלסרים מולטי -אמריקאים הממוקדים לפתוגנים עם תצורות מורכבות עוד יותר, כמו קדחת דנגה (שש יחידות משנה מחייבות) או אנתרקס (שבע). "בסופו של דבר, אנו רוצים להשתמש במרחב הרצף הרב -ערכי החדש הזה כדי להכשיר מודלים של בינה מלאכותית יצירתית כדי לעשות זאת עבורנו", אומר באסטינגס.
