אדנוקרצינומה של הושט (EAC), אחת משתי צורות עיקריות של סרטן הוושט, היא הסרטן הקטלני ביותר ברחבי העולם שלא קיים טיפול ממוקד יעיל. המטופלים צריכים להסתמך על כימותרפיה כסטנדרט לטיפול, שמתחיל לפני ההתערבויות הכירורגיות כ"כימותרפיה ניאו-אדג'ובנטית "(NACT) בתקווה להתכווץ או לשלוט בגידולים. עם זאת, מרבית החולים נעשים עמידים בפני NACT מסוימים, מה שמוביל לתוצאות גרועות.
בהתחשב בחוסר המוחלט של אלטרנטיבות טיפוליות, המגיבים והלא מגיבים כאחד, ממשיכים לקבל את אחת הכימותרפיות הזמינות מבלי לדעת אם זה יעבוד. אפילו אצל המגיבים, הכימותרפיה הנבחרת עשויה לא למנוע לחלוטין את הגידולים שלהם להתקדם ולגרורות, ויכולה להיות לה תופעות לוואי רעילות על הגוף. הזמינות של מודל אונקולוגי דיוק מותאם אישית, ספציפי למטופל, שיכול לחזות במדויק את תגובת המטופל ל- NACTs שונים במועד היא צורך קריטי לא מסופק.
החוקרים גידלו "אורגנואידים" כביכול מתאי EAC ביופסיות, שהם אוראני-וושט תלת-ממדיים הנוצרים עם תאי גזע ספציפיים לרקמות המציגים תכונות קריטיות של רירית האפיתל הוושט. עם זאת, אלה חסרים רכיבים חשובים במיקרו -סביבת הגידול הספציפית של המטופל (TME), כמו פיברובלסטים סטרומליים וסיבי קולגן, ולכן הם אינם מראים את אותן תגובות ל- NACT כמו גידולים בפועל.
כעת, שיתוף פעולה מחקרי בהובלת דונלד אינגבר, MD, Ph.D., מנהל מייסד במכון WYSS להנדסה בהשראה ביולוגית באוניברסיטת הרווארד ולורנצו פרי, MD, המוביל בחטיבה של חטיבת החזה והניתוח במערכת העיכול במערכת החולים במערכת החולים במערכת החולים במערכת החולים במערכת החולים.
החוקרים מינפו את טכנולוגיית התרבות המיקרו-פלואידית של מכון WYSS, והשתמשו בה כדי לתרבות משותפת של אורגני EAC לצד תאי סטרומה המבודדים מאותם ביופסיות שצוות מקגיל השיג מחולי EAC במחקר קוהורט קליני ליצירת מודלים של CHIP של סרטן, בלתי-זיהום TME. על ידי מחדש מחדש של חלק מהמורכבות המובנית ב- TME בַּמַבחֵנָההצוות הצליח לחזות את תגובות הגידול של המטופלים ל- NACT הסטנדרטי בצורה מדויקת בהרבה מאשר מודלים אורגנואידים תלת -ממדיים יותר סטטיים ופחות מורכבים. מכיוון שהגישה יכולה להניב תוצאות תוך 12 יום מההתחלה של המודל, היא מאפשרת ריבוד מהיר של חולי EAC למגיבים ולא מגיבים, ולחקור של NACTs לא סטנדרטיים המבוססים על חומרים כימותרפיים שונים לחולים עמידים במסגרת זמן מועילה קלינית. הממצאים מדווחים ב כתב העת לרפואה תרגומיתו
גישה מרוכזת מטופל זו בונה מאוד על ההצלחות הקודמות שלנו תוך שימוש בטכנולוגיית שבבי איברים אנושיים כדי לשחזר מחדש את ה- TME של כל חולה סרטן מחוץ לגופם, כך שנוכל לזהות את שילוב התרופות שיעבוד בצורה הטובה ביותר עבור אותו מטופל. ניתן ליישם דרך חדשה זו לגישה לרפואה מותאמת אישית במרכזים קליניים המתמקדים בטיפול בחולים הסובלים מסוגים רבים של סרטן, כמו זו המנוהלת על ידי משתפי הפעולה שלנו עם חולים הסובלים מסרטן הושט. אולי חשוב באותה מידה, זה יכול לשמש גם כבדיקה טרום קלינית כדי לשבור קרקע חדשה בהתפתחות טיפולים ממוקדים בגידול או בסטרומה לחולי סרטן ולאפשר גילוי של סמנים ביולוגיים שיכולים לשמש כדי לפקח ולביצוע השפעות תרופות בקרב חולים אלה. "
דונלד אינגבר, ד"ר דוקטורט, מנהל מייסד במכון WYSS להנדסה בהשראה ביולוגית באוניברסיטת הרווארד
אינגבר הוא גם ה- פרופסור ליהודה פולקמן לביולוגיה של כלי הדם בבית הספר לרפואה של הרווארד ובבית החולים לילדים בבוסטון וב- Hansjörg Wyss פרופסור להנדסה בהשראה ביולוגית בבית הספר להנדסה ומדעי הנדסה ומדעים יישומיים של הרווארד ג'ון א. פולסון.
דוגמנות פתולוגיות בוושט
הצוותים של אינגבר ופרי החלו לשתף פעולה כבר בשנת 2023 במחקר קודם בו הם עיצבו את הוושט של בארט בבב איברים מיקרו -פלואידי עם תמיכה חיונית על ידי המוסדות הלאומיים לבריאות (NIH) ומחקר סרטן בבריטניה. הוושט של בארט יכול להיות מבשר ממאיר של EAC, שנחשב כתוצאה של סדרה של שינויים פתולוגיים שעובר רירית האפיתל של הוושט התחתון. אלה מתחילים עם דלקת, אשר בדרך כלל נגרמת על ידי ריפלוקס חומצה, ממשיכים בְּאֶמצָעוּת טרנספורמציה של רקמת הוושט לבטן המפגנת יתר ורקמה דמוית המעי הדמת (הוושט של בארט), כדי להוביל בסופו של דבר להמרה של תאים חריגים מאוד מתפשטים לתאים סרטניים. חשוב לציין כי שינויים ממאירים אלה אינם מונעים רק על ידי תהליכים מולקולריים ותאים ברירית האפיתל של הוושט, אלא גם ב"סטרומה "הבסיסית שלו, המורכבת מתאים פיברובלסטים המתקשרים עם תאי הסרטן באמצעות חילופי מולקולות קבועות, והיא מכילה גם תאי חיסון וכלי דם.
"בעוד בעבודתנו הקודמת, שיערנו מחדש נאמנה את השלבים הקודמים של התהליך הפתולוגי שעלול להוביל ל- EAC, כלומר הוושט של בארט, במחקר החדש שלנו, אנו קדימה את התוצאה הסופיתית שלו," אמר המחבר השני, אלי שימשוני, Ph.D., שהיה עמית לאחר הדוקטורטן בצוותים בשני המחקרים. "רק על ידי שיקום רכיבי מפתח של ה- TME וחיקוי חלק מזרמי הנוזלים שלו, אשר בדרך כלל מסופקים על ידי התאים הסובבים נוזלים (נוזלים ביניים) ותמיכה בכלי דם, היינו מסוגלים להשיג חשיפה של תרופות רלוונטיות באופן אישי, ובאופן אישי לא ניתן לחזות את התגובות המומלצות.
מחולים לצ'יפס סרטן ובגב
הצוות הנדס את שבב ה- EAC המחקה את ה- TME שלהם על ידי יצירת אורגני EAC המותאמים אישית של EAC מביופסיות, הם השיגו אנדוסקופית מחולה שאובחנו לאחרונה עם EAC אך טרם טופלו. המחבר הראשון סנג'ימה פאל, Ph.D. וחברים אחרים בצוות של פרי במרכז הבריאות של אוניברסיטת מקגיל, שם מטפל פרי מטופלים עם סרטן הוושט, שלטו ביכולת ליצור אורגנואידים בוושט תואמים חולים עם עקביות גבוהה. בשלב הבא, הצוות הסיר את האורגנואידים ממנה התרבות, פרץ אותם לתאים המרכיבים שלהם, תרבות את התאים באחד משני תעלות מקבילות של שבב מיקרו-פלואידי בגודל מקל זיכרון. והוסיפו פיברובלסטים הקשורים לגידול מאותם חולים לערוץ האחר ליצירת סטרומה גידולית סמוכה. שני הערוצים מופרדים על ידי קרום נקבובי, המאפשר לסרטן ורקמות הסטרומה להחליף באופן חופשי מולקולות כפי שהיו עושים בגידול בפועל. לבסוף, החוקרים הכניסו קוקטייל כימותרפי משולש מבוסס דוקטקסל בנוזלי התזונה הזורמים בערוץ הסטרומה, תוך שימוש בריכוזי תרופות וזמני חשיפה המשכפלים מעגל של כימותרפיה בקרב חולי EAC.
עבור קבוצה של שמונה חולים, כל שבבי ה- EAC חזו במדויק את תגובותיהם ל- NACT תוך 12 יום. בארבעה מהשבבים, הכימותרפיה גרמה לתאי ה- EAC למות, ואילו בארבעת השבבים האחרים, תאי ה- EAC שרדו את הכימותרפיה. תוצאות אלה מתואמות בצורה מושלמת עם התגובות של החולים לאותה כימותרפיה ושיעורי ההישרדות שלהם לאחר כריתה כירורגית של גידולי EAC.
מחברים אחרים במחקר היו סלבדור פלורס טורס, מינגיאנג קונג, קולסום טאי, וינה סנגוואן, ניקולס ברטוס, סוונקה דונובן ביילי וג'ולי ברובה. זה מומן על ידי מחקר סרטן בבריטניה אתגר Grand Stromal Stromal Stromalshing (סערה לסרטן) שאיפשר קונסורציום של חוקרים, כולל אינגר ופרי, כדי להתמקד בתפקיד הסטרומה בפתולוגיה של מחלות שונות, כמו גם בתוכניות המחקר הכללי במונטריאול (LF).
