הצצה נדירה לפעילות המוח של מטופל עם השמנת יתר ואובדן שליטה שאוכל על טירזפטיד, המשווק כ-Monjaro ו-Zepbound, גילה כי התרופה מדכאת איתותים ב"מרכז התגמול" של המוח שחושבים שהם מעורבים ברעש מזון – אך באופן זמני בלבד.
מחקרים מצביעים על כך שהתרופה, אגוניסט קולטן פפטיד-1 דמוי גלוקגון (GLP-1) ופוליפפטיד תלוי גלוקוז (GIP), שפותחה במקור לטיפול בסוכרת מסוג 2, עשויה להיות מסוגלת לטפל במגוון רחב של מצבים הכרוכים בשליטה בדחפים, כמו הפרעת אכילה בולמוסית. אבל למרות שייתכן שיש חולים מעוררי גירוי עם GLP-1 רמזים לעזרה לא רצויה עם GLP-1. מעכבים עשויים שלא להיות מתוכננים בצורה אופטימלית לטפל בהם מספיק וצריכים מחקר נוסף, על פי מחקר מקרה מבית הספר לרפואה פרלמן באוניברסיטת פנסילבניה, שפורסם היום ב- רפואת טבע.
"מחקר זה מציע תובנות עיקריות לגבי האופן שבו תרופות אלו עשויות לפעול בתוך המוח וינחה אותנו כשאנו חוקרים אינדיקציות חדשות", אמר הסופר הבכיר קייסי ה. הלפרן, MD, פרופסור לנוירוכירורגיה וראש החטיבה לנוירוכירורגיה סטריאוטקטית ופונקציונלית. "עד שנבין טוב יותר את פעולתם על המוח, מוקדם מדי לקרוא למעכבי GLP-1 ומעכבי GIP לתרופות פלא למצבים נוספים מעבר לסוכרת מסוג 2 ולהשמנה."
מצב שכיח ומתיש
אובדן שליטה באכילה היא בעיה נפוצה ביותר, המשפיעה על מיליוני חולים עם השמנת יתר וכן הפרעות אכילה שונות. הפרעת אכילה מוגזמת, או BED, נחשבת להפרעת האכילה הנפוצה ביותר בארצות הברית, המשפיעה על לפחות יותר מ-3 מיליון אנשים. לאנשים הבולטים באכילה יש תחושה של איבוד שליטה על האכילה וממשיכים לאכול מעבר לנקודה הרגילה של תחושת שובע.
התנהגויות אכילה, כולל בולמוס, מוסדרות על ידי מעגלים מוחיים המערבים את ההיפותלמוס ותגמול מרכז את הגרעין האקומבנס (NAc). באופן ספציפי, ה-NAc מסדיר את מערכת המוטיבציה במוח ומנחה החלטות סביב חיפוש תענוגות ושליטה בדחפים. מחקרים קודמים הראו שאצל אנשים עם השמנת יתר ו-BED, הנראים לעתים קרובות יחד, האיתות של ה-NAc והמעגלים שלו בתוך המוח אינם מווסתים.
אפילו ללא האבחנה של BED, עד 60 אחוז מהאנשים הסובלים מהשמנה מדווחים על "רעש מזון" או חשיבה מתמדת על אוכל, מה שמוביל למצוקה ולהתנהגויות אכילה לא מווסתות, כמו אובדן שליטה באכילה ואכילה מוגזמת. "רעש מזון" נפוץ מאוד גם לטיפול בהפרעות כמו בולימיה נרבוזה ואפילו אנורקסיה נרבוזה. חשוב במיוחד לציין שקשר בין נוכחות של אכילה מופרזת וסיכון להתאבדות נמצא בחולים עם השמנת יתר והפרעות אכילה אלו הקשורות לתכונות אימפולסיביות משותפות ולחוסר הוויסות הרגשי הקשור.
"פיתוח דרכים חדשות לטיפול בחולים אלה היא בעלת חשיבות עליונה", אמר הלפרן. "בעוד אנשים רבים הנוטלים מעכבי GLP-1 ו-GIP מדווחים על הפחתה ברעש המזון, תרופות אלו אינן מאושרות על ידי ה-FDA לטיפול בעיסוק במזון ובאימפולסיביות הקשורה בו. למעשה, השפעתן על פעילות המוח האנושית רק החלה להיחקר".
גישה חדשה לניהול רעשי מזון
אישה בת 60, שזוהתה בדו"ח החדש כ"משתתפת 3", אובחנה כסובלת מהשמנת יתר חמורה, עמידה לטיפול, ונאבקה עם רעש מזון. לעתים קרובות היו לה מחשבות אובססיביות על אוכל, שהובילו להזמנת אוכל או לנשנושים מתמשכים, גם כשהיא רצתה להתנגד. היא דיווחה שאכלה כמויות גדולות של מזון עד שהייתה שבעה בצורה לא נוחה, עסוקה במאכלים מתוקים ומלוחים כאחד, במיוחד קאפקייקס ארוזים מראש, כריכי רוסטביף מהירים וצ'יפס. למשתתפת 3 הייתה גם סוכרת מסוג 2, והיא קיבלה מרשם ל-dulaglutide, מעכב GLP-1, שלא השפיע על משקלה או על עיסוקה במזון.
משתתפת 3 ניסתה ללא הצלחה לנהל את השמנתה בכל האמצעים הרפואיים האפשריים, מניתוח בריאטרי, דרך תרופות, טיפול התנהגותי ותרופות להתנהגות אכילה לא מווסתת וירידה במשקל. כאשר הטיפולים הזמינים הללו נכשלו, היא נרשמה לניסוי הקליני של הלפרן שכלל ניתוח מוח עם אלקטרודות מושתלות כדי להתממשק עם המוח במטרה מאוחרת יותר לעצור את התשוקות לפני שהם מתחילים.
הקשר מוח-בולמוס
המחקר הקודם של הלפרן חשף פעילות חשמלית ייחודית ב-NAc שמתעוררת רגע לפני שמישהו חווה התעסקות במזון ודחף לבולמוס, אבל לא כאשר הוא פשוט רעב לפני ארוחות רגילות. ניסוי פיילוט בראשות הלפרן ועמיתיו הוכיח שהעברת גירוי חשמלי בתדר גבוה ל-NAc בכל פעם שהתרחשו האותות הקשורים לתשוקה הצליחה למנוע התנהגויות של אכילה מוגזמת.
בניסוי הנוכחי עם ארבעה משתתפים שנרשמו, אלקטרודות אלקטרו-אנצפלוגרפיה תוך גולגולתיות (iEEG) מושתלות במוח של אדם הסובל מהשמנה הסובל מאובדן שליטה באכילה, בדומה למכשירים המשמשים לחקר וטיפול באפילפסיה עמידה לתרופות ומחלת פרקינסון. במקרה זה, המכשיר מתעד פעילות חשמלית ב-NAc כאשר המשתתפים נתקלים במזונות שבדרך כלל מעוררים אפיזודות של בולמוס.
לאחר ביסוס קו הבסיס של כל משתתף, הצוות של הלפרן מתכנת את האלקטרודות כדי לספק גירוי חשמלי בתדר גבוה ל-NAc בכל פעם שהאותות הקשורים לתשוקה התרחשו. במהלך מרווח זה של שישה חודשים, משתתפים מוקדמים יותר דיווחו על ירידה חדה בתחושות אובדן השליטה שלהם ובתדירות של פרקי הזלילה שלהם.
ניסוי ייחודי מוביל להזדמנות מחקר ייחודית עוד יותר
מאחר שהמעכב GLP-1 הראשון לא עבד עבורה, הרופא של משתתפת 3 רשם טירזפטיד כדי לסייע בטיפול בסוכרת מסוג 2 שלה לפני הניתוח. מכיוון שסוכרת יכולה להוות גורם סיכון לזיהומים לאחר הניתוח, המינון שלה הועלה לאט למקסימום, לקראת ניתוח להשתלת האלקטרודות ולאחריו. זה סיפק לחוקרים הזדמנות נדירה לראות כיצד טירזפטיד משפיע על אותות מוח הקשורים להתנהגות אכילה בזמן אמת.
"ניתוח מוח להשתלת האלקטרודות הוא פולשני, ולכן נדיר ביותר לחקור את פעילות המוח האנושית בדרך זו", אמר הלפרן. "מחקר מעודד מחקר נוסף; משתתפת זו כבר נטלה טירזפטיד כשהיא נרשמה לניסוי, אבל לפני מתן גירוי כלשהו, נותן לנו הזדמנות ייחודית לבצע תצפיות יסוד לגבי האופן שבו התרופה משנה את אותות המוח."
דיכוי לטווח קצר, שאלות ארוכות טווח
לאחר השתלת האלקטרודות ומשתתפת 3 הגיעה למינון המלא של טירזפטיד, היא דיווחה שלא התעסקה במזון ופעילות ה-NAc הקשורה לה הייתה שקטה. עם זאת, לאחר תקופה של 5 חודשים, זוהתה פעילות NAc, בהתאם למה שניתן לצפות מאדם עם השמנת יתר, יחד עם דיווחים על התעסקות חמורה במזון, המצביעים על כך שהשפעותיו של טירזפטיד על הפרעת ההתנהגות של מטופל זה היו זמניות, ו"רעש האוכל" פרץ דרך.
לעומת זאת, המשתתפים בניסוי שלא נטלו tirzepatide הראו את הפעילות הצפויה והמוגברת של NAc ואפיזודות תכופות של עיסוק במזון, בהתאם לממצאים קודמים ממעבדת הלפרן. השקט המדהים באיתות ה-NAC של משתתף 3 והעיסוק באוכל מצביע על כך שהטירזפטיד היה אחראי לשקט הזמני של רעשי האוכל.
"מעכבי GLP-1 ו-GIP הם תרופות מדהימות שעושות את מה שהן פותחו עבורן – ניהול רמת הסוכר בדם אצל אנשים עם סוכרת מסוג 2 וירידה במשקל בהשמנת יתר", חוקרת המחקר קלי אליסון, PhD, פרופסור לפסיכיאטריה ומנהלת המרכז להפרעות משקל והפרעות אכילה. "מחקר זה מראה לנו שהם עשויים להיות שימושיים לניהול עיסוק באוכל ואכילה מופרזת, אבל לא בצורתם הנוכחית."
"למרות שהמחקר הזה הציג רק את הנתונים של אדם אחד שנטל טירזפטיד, הוא מספק נתונים משכנעים לגבי האופן שבו מעכבי GLP-1 ומעכבי GIP משנים את האותות החשמליים במוח", אמר הסופר הראשון Wonkyung Choi, מועמד לדוקטורט במעבדה של הלפרן. "תובנות אלו צריכות לעורר מחקר נוסף לפיתוח טיפול המותאם טוב יותר לתכונות האימפולסיביות של השמנת יתר והפרעות אכילה נלוות, בטוח ועמיד לאורך זמן."
מחקר זה נתמך על ידי המכונים הלאומיים לבריאות (7UH3NS103446-03, 1R01MH124760-01A1, R25MH119043 ו-T32NS091008).
