מהנדסים מאוניברסיטת פנסילבניה פיתחו סוג חדש של ננו-חלקיקי שומנים (LNP) שיוכל לשמש יום אחד כאימונותרפיה אוניברסלית לסרטן היוצרים גידולים מוצקים, כולל גרסאות נפוצות כגון סרטן השד, הכבד והמעי הגס.
אחד האתגרים הגדולים ביותר באימונותרפיה הוא התשישות של תאי T, תאי הדם הלבנים האחראים על זיהוי והשמדת תאי סרטן. גידולים רבים מייצרים אנזים בשם IDO המעכב את הפעילות החיסונית. עם הזמן, חשיפה לסביבה הקשה בתוך הגידולים מחלישה עוד יותר את תאי T.
החלקיקים החדשים נוגדים את שתי ההשפעות בבת אחת. על ידי אספקת תרופה החוסמת IDO יחד עם mRNA המורה לתאים לייצר חלבון המפעיל את מערכת החיסון, הננו-חלקיקים המהונדסים ממריצים מחדש תאי T מותשים, ומאפשרים להם לתקוף גידולים ללא צורך בהתאמות יקרות וגוזלות זמן, ספציפיות למטופל.
במודלים של בעלי חיים של סרטן המעי הגס, הגישה ביטלה גידולים מבוססים והגנה מפני הישנות, מה שמרמז על כך שמערכת החיסון פיתחה זיכרון מתמשך של התאים הסרטניים למרות שהטיפול לא מכוון ישירות לסמנים ספציפיים לגידול.
"באופן מסורתי, טיפולים אימונותרפיים היו מאוד ספציפיים", אומר מייקל ג'יי מיטשל, פרופסור חבר בביו-הנדסה (BE) ומחבר בכיר של מחקר ב טבע ננוטכנולוגיהy מתאר את החלקיקים. "גישה כללית יותר זו פועלת פשוט על ידי מתן אנרגיה מחדש לתאי T, שתשישותם היוותה צוואר בקבוק לפיתוח אימונותרפיות של גידול מוצק."
התגברות על תשישות תאי T
תאי T הם שחקנים מרכזיים בהגנה של הגוף מפני סרטן. כשהם מתפקדים כראוי, הם מפטרלים ברקמות, מזהים תאים לא תקינים ומשמידים אותם. אבל בתוך גידולים מוצקים, המערכת הזו מתחילה להתקלקל.
גידולים יוצרים סביבה עוינת המונעת מתאי מערכת החיסון חומרים מזינים ומציפה אותם באותות מדכאים. עם הזמן, תאי T שנחשפו לסרטן מאבדים את יכולתם להתרבות, לייצר מולקולות איתות מרכזיות ולהרוג תאים ממאירים, מצב המכונה תשישות תאי T.
בעוד שטיפולים כגון טיפול ב-CAR-T הראו הצלחה יוצאת דופן נגד סוגי סרטן דם מסוימים, הם הוכחו הרבה פחות יעילים נגד גידולים שגדלים בתוך איברים. גם כאשר תאי T מזהים סרטן, לעתים קרובות חסר להם האנרגיה המטבולית והתמיכה המולקולרית הדרושים כדי לקיים התקף יעיל.
בתוך גידול מוצק, תאי T הם כמו מכוניות שמנסות לנהוג עם רגל אחת על הבלם וכמעט ללא דלק במיכל. החלקיקים הללו משחררים את הבלם ומתדלקים את תאי ה-T בו זמנית".
צ'יאנג-צ'יאנג שי, פוסט-דוקטורט ב-BE והמחבר הראשון של המחקר
הנדסת ננו-חלקיק בעל תפקוד כפול
באופן מסורתי, חלקיקי שומנים שימשו ככלי מסירה, המובילים מטען גנטי לתאים, שם הוראות אלו מתורגמות לחלבונים המסייעים להילחם במחלות.
צוות פן נקט בגישה אחרת. במקום פשוט לארוז שני רכיבים נפרדים יחד, הם קישרו כימית תרופה המעכבת את מדכא החיסון IDO למרכיב מרכזי LNP: השומנים המייננים, שעוזר לחלקיק להיכנס לתאים ולשחרר את המטען שלו.
בעוד חוקרים אחרים צירפו תרופות דומות לרכיבי LNP כגון כולסטרול, זהו הדיווח הראשון של תרופה זו מצומדת לליפיד המייננן עצמו. "על ידי בניית התרופה ישירות לתוך הליפיד, יצרנו מערכת טיפולית אחת ומאוחדת", אומר ג'ינג'ין וואנג, פוסט-דוקטורט ב-BE ומחבר שותף במחקר. "הליפיד לא רק עוזר במתן טיפול, הוא גם הופך לחלק מהטיפול."
התוצאה היא ננו-חלקיק שומני "פרו-תרופתי", או pLNP, המשחרר תרופה חוסמת IDO בתוך הגידול, תוך שהוא מורה לתאי הגידול עצמו לייצר אינטרלוקין-12 (IL-12), חלבון רב עוצמה המגרה את מערכת החיסון.
בדיקות מקיפות אישרו שפשוט ערבוב של שני הטיפולים אינו מספיק. "בדקנו שבע קבוצות ביקורת שונות", מוסיפה חנה גייסלר, דוקטורנטית ב-BE ומחברת שותפה למחקר. "הכנסת שני הרכיבים לחלקיק אחד יצרה תגובה חיסונית הרבה יותר חזקה מאשר מסירתם בנפרד."
מבטיח תוצאות פרה-קליניות
בעוד ש-pLNPs טרם נבדקו בבני אדם, החוקרים הדגימו תוצאות מבטיחות במעבדה. בתאי סרטן, pLNPs הפעילו ייצור גבוה בהרבה של IL-12, החלבון המגרה את מערכת החיסון, מאשר ננו-חלקיקים שומנים רגילים.
בעכברים, החלקיק החדש לא רק עצר את הצמיחה של גידולי המעי הגס, אלא כמעט חיסל אותם תוך 30 יום. עכברים שקיבלו רק אחד ממרכיבי המפתח – מעכב ה-IDO או ה- IL-12 mRNA – הראו שליטה חלקית בגידול בלבד, מה שמדגיש את החשיבות של מתן שני הטיפולים בחלקיק אחד.
גידולים שטופלו הכילו מספר גבוה יותר של תאי T "רוצחים" CD8⁺, פחות תאי T מווסתים מדכאים את מערכת החיסון ורמות נמוכות יותר של PD-1, סמן של תשישות תאי T – כולם סימנים לתגובה חיסונית מחוזקת. בעבר גידולים "קרים", שבדרך כלל מתחמקים מזיהוי חיסוני, הפכו לגידולים "חמים", דלקתיים עשירים בפעילות חיסונית.
יתרה מכך, הזרקת pLNPs ישירות לגידולים הביאה לרעילות מינימלית. לעומת זאת, מתן תוך ורידי יצר דיכוי מתון של הגידול, אך גם העלה ציטוקינים דלקתיים במחזור הדם וסמני לחץ בכבד, תופעות לוואי הקשורות היסטורית לטיפול ב-IL-12.
אולי הכי בולט, התגובה החיסונית התרחבה מעבר לגידול שטופל. בעכברים הנושאים גידולים משני צידי הגוף, הזרקת חלקיקים לגידול אחד גרמה לנסיגה של השני. עכברים שניקו את הגידולים שלהם התנגדו גם לצמיחה מחודשת של הגידול.
"כיוונו גידול אחד, אבל ראינו פעילות חיסונית בכל הגוף", אומר שי. "זה אמר לנו שהטיפול לא פעל רק מקומית, הוא אימון מחדש של המערכת החיסונית".
השלבים הבאים
למרות שהממצאים מעודדים, הטיפול נשאר בשלב הפרה-קליני. החוקרים בוחנים כעת דרכים להרחיב את הרבגוניות של הפלטפורמה ולשפר את פוטנציאל התרגום שלה.
דרך אחת כוללת בדיקת mRNA ממריצים חיסוניים נוספים מעבר ל-IL-12, והרחבת טווח האותות החיסוניים שהחלקיק יכול לספק. הצוות גם חוקר קישורים כימיים חדשים המגיבים למאפיינים שונים של המיקרו-סביבה של הגידול, כגון חומציות, אנזימים או עקה חמצונית, המאפשרים לכוון את שחרור התרופה ביתר דיוק.
מטרה מרכזית נוספת היא שיפור האספקה המערכתית. בעוד שהזרקה תוך גידולית הוכיחה את עצמה יעילה ביותר עם רעילות מינימלית, מתן תוך ורידי נותר הנתיב הקליני הנפוץ ביותר. החוקרים בוחנים דרכים לשפר את מיקוד הגידול לאחר הזרקה תוך ורידית, פוטנציאלית על ידי הוספת נוגדנים ספציפיים לגידול כדי להפחית את הצטברות הכבד ולהגביר את הלידה לגידולים.
"הפלטפורמה שלנו נועדה להיות ניתנת להתאמה", אומר מיטשל. "הראינו שהוא יכול לשחזר את התפקוד החיסוני בתוך גידולים מוצקים. השלב הבא הוא לשכלל ולהרחיב אותו כך שניתן יהיה לתרגם אותו בצורה בטוחה ויעילה למרפאה".
