טיפול טרום-ניתוחי בתרופה החדשה vidutolimod ומעכבי נקודת ביקורת PD-1 nivolumab הובילו לשליטה בגידול ב-55% מהחולים עם מלנומה עורית שלב 3, על פי תוצאות ניסוי קליני שלב 2 חד-זרוע בראשות אוניברסיטת פיטסבורג, UPMC Hillman Cancer Center והמכון הלאומי לסרטן (NCI).
הממצאים, שפורסמו ב תא סרטןתומכים בפיתוח vidutolimod לטיפול במלנומה עורית ומספקים תובנות חשובות שיכולות לקדם מחקר על תרופה זו לשימוש בסוגי סרטן אחרים.
זהו הניסוי הקליני הראשון והיחיד עד כה שבדק את השילוב החדש של ניבולומאב והתרופה הניסיונית vidutolimod בסביבה ניאו-אדג'ובנטית. זה מרגש שראינו שיעור תגובה של 55%, שהוא שווה ערך לשילובי אימונותרפיה המאושרים כיום".
Diwakar Davar, MD, מחבר ראשי, פרופסור חבר, בית הספר לרפואה פיט ו-UPMC Hillman
Vidutolimod, שעדיין לא אושר על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), מכוון לקולטן זיהוי דפוסי TLR9, שהוא חלבון הממלא תפקיד קריטי בהתחלת תגובות חיסוניות מולדות לאיומים זרים. חומרים המתמקדים ב-TLR9 נכללים לעתים קרובות בתרופות ובחיסונים בגלל השפעותיהם המחזקות את מערכת החיסון, אך פחות ידוע על אופן פעולתם בשילוב עם טיפולי סרטן אחרים.
עבור ניסוי קליני שלב 2 זה, 31 חולים עם מלנומה כריתה בשלב 3 בסיכון גבוה קיבלו שבע זריקות של vidutolimod לתוך הגידולים שלהם ושלושה סבבים של ניבולומאב תוך ורידי לפני הניתוח. לאחר הניתוח, הם המשיכו לקבל את שתי התרופות כל ארבעה שבועות במשך שנה אחת.
לאחר טיפול טרום ניתוחי, 55% מהחולים הגיבו כל כך טוב עד שפחות מ-10% מתאי הגידול הברי קיימא נותרו בדגימה הניתוחית, שמחקר קודם הראה שהוא מנבא טוב להישרדות ארוכת טווח בחולי מלנומה. ל-45% הנוספים מהחולים הייתה חלקית (10-50% גידול בר-קיימא) או ללא תגובה (מעל 50% גידול בר-קיימא).
בחולים עם שיעור התגובה הגבוה ביותר לטיפול המשולב, שיעור ההישרדות ללא הישנות של שנתיים ושיעור ההישרדות ללא גרורות היה 88% ו-94%, בהתאמה.
כאשר החוקרים השוו גידולים ודם מהמטופלים בעלי היענות גבוהה לאלה שלא הגיבו גם כן, הם מצאו כי תאים דנדריטים פלסמציטואידים (pDCs) ותאי מיאלואיד מועשרים בראשון בהשוואה לאחרונים. pDCs מגדילים את היכולת של תאי T לחסל גידולים. תאים מיאלואידים יכולים לדכא תגובות חיסוניות בגידולים, אך יכולים להיות ממוקדים על ידי מספר גורמים, כולל אגוניסטים של TLR, כדי להגביר את האימונותרפיה בסרטן. לא pDCs ולא תאי מיאלואיד מועשרים בדרך כלל בחולים המטופלים בניבולומאב בלבד, ולכן תצפיות אלו מצביעות על כך ש-vidutolimod ממריץ חסינות אנטי-גידולית בצורה ייחודית.
בניסויים שהובילה אמנדה פאולוביץ', MD, ממרכז הסרטן של פרד האצ' ונערכו כחלק מהקונסורציום Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium של NCI, החוקרים השתמשו בטכניקה שנקראת ספקטרומטריית מסה כדי להראות שלרוב החולים שטופלו ב-vidutolimod ו-nivolumab היו רמות גבוהות יותר של מפתח. חלבונים הקשורים למערכת החיסון, מה שמצביע על כך שחתימות ייחודיות של הפעלת TLR9 עומדות בבסיס פעילות התרופות.
"עבור כל תרופה, חשוב להיות מסוגל למדוד חלבונים או סמנים המציינים אם התרופה פועלת או לא, מה שידוע כתגובה פרמקודינמית", אמר דבר. "זה כמו שכאשר אתה מכניס גז לרכב, מד הגז עולה כדי לציין שיש לך מיכל מלא. לפני העבודה הזו, לא היה לנו פרמטר פרמקודינמי עבור אגוניסטים TLR9 ואגוניסטים מולדים אחרים, ולכן זיהוי חתימת חלבון הקשורה עם ניהול TLR9 היה ממצא מרכזי."
צוות החוקרים ניתח גם את המיקרוביום של המעיים של החולים. יש לציין כי החולים שהגידולים שלהם התכווצו הכי הרבה היו בעלי רמות גבוהות יותר של חיידקים גראם שליליים, חיידקים שאינם קשורים בדרך כלל לתגובה לטיפול נגד PD1, על פי מחקרים רבים אחרים, כולל מחקר של דבר וסופרים בכירים חסן זרור, MD, פרופסור בבית הספר לרפואה בפיט וב-UPMC הילמן וג'ורג'יו טרינצ'ירי, MD, ראש המעבדה לאימונולוגיה אינטגרטיבית של סרטן במכון הלאומי לסרטן.
"הנתונים שלנו מצביעים על כך שהמנגנונים שבאמצעותם המיקרוביום של המעי מווסת את התגובות לאימונותרפיה של סרטן עשויים להשתנות בהתאם לטיפול הספציפי", אמר זרור. "ממצאים חדשים כאלה מדגישים את המורכבות ותלות ההקשר של השפעות המיקרוביום של המעי באימונותרפיה בסרטן וגרמו למחקרים מתמשכים לאשש תצפית זו."
מחברים אחרים במחקר מפורטים ב- תא סרטן כְּתַב יָד.
Checkmate Pharmaceuticals (כיום בבעלות Regeneron Pharmaceuticals Inc.) סיפקה תמיכה במימון לניסוי הקליני. מחקר זה נתמך על ידי המכונים הלאומיים לבריאות (R01 CA257265, P50 CA254865, R01 CA222203, U01CA268806 ו-U01CA271407), פרס קבוצת המחקר של מלנומה פורצת דרך לצוות צוות ופרס Visium Spatial FFPE Challenge.
