מחקר שפורסם לאחרונה בפורסם ב הַנדָסָה שופך אור על טיפול משולב חדשני לדלקת מפרקים שגרונית (RA) שמפחית משמעותית את הרס העצמות על ידי מיקוד ל- M6מסלול מתילציה. המחקר, שנערך על ידי צוות מהמכללה הרפואית הקלינית של ידידות סין-יפן ומוסדות אחרים, בוחן את ההשפעות הסינרגיסטיות של טריפטוליד (TP) ו- Medicarpin (MED) בהפחתת שחיקת עצם הקשורה ל- RA.
דלקת מפרקים שגרונית היא מחלה אוטואימונית מתקדמת המאופיינת בדלקת כרונית והרס עצמות, המונעת בעיקר על ידי הפעלת יתר של אוסטאוקלסטים (OCS). טיפולים נוכחיים לרוב אינם מצליחים להפוך את נזקי המפרקים הקיימים ויכולים להיות מלווים בתופעות לוואי משמעותיות. מחקר זה חוקר את הפוטנציאל של שילוב TP, תרכובת אנטי-דלקתית חזקה עם חלון טיפולי צר, ו- MED, פלבנואיד עם תכונות הרס אנטי דלקתיות ואנטי עצם, כדי לשפר את היעילות ולהפחתת הרעילות.
החוקרים השתמשו במודל עכברוש פרקים (CIA) הנגרם על ידי קולגן (CIA) כדי להעריך את ההשפעות של TP, MED, ואת השילוב שלהם על התקדמות המחלה ושחיקת העצם. התוצאות הראו כי הטיפול המשולב הקלה באופן משמעותי על תסמיני דלקת מפרקים והופעת המחלה. באופן ספציפי, הטיפול המשולב ב- TP ו- MED במחצית המינונים של המונותרפיות שלהם הדגים יעילות מעולה בהפחתת שחיקת העצם ובעיכוב אוסטאוקלסטוגנזה בהשוואה לשתי התרופות בלבד.
סריקות מיקרו- CT וניתוחים היסטולוגיים חשפו כי הטיפול בשילוב הפחית ביעילות את יחסי השטח-נפח העצם ואת נפח העצם במפרקי הקרסול והברך של חולדות CIA. בנוסף, מבחני טבעת חומצה עמידה בפני חומצה פוספטאז (מלכודת) ומבחני טבעת F-actin הצביעו על כך שהטיפול המשולב הפחית משמעותית את מספר ותפקוד ה- OCs, והדגיש את הפוטנציאל שלו לעיכוב ספיגת העצם.
המחקר בדק עוד יותר את המנגנונים המולקולריים העומדים בבסיס ההשפעות הסינרגיסטיות של TP ו- MED. החוקרים זיהו ש- TP ו- MED מווסתים את ה- m6מסלול מתילציה על ידי מיקוד למתילטרנספרז דמוי 3 (METTL3) ו- YT521-B תחום תחום חלבון 1 (YTHDF1), בהתאמה. Mettl3 הוא מ6מתילטרנספרז המקדם את המתילציה של mRNAs הקשורים ל- OC, ואילו YTHDF1 הוא m6חלבון קורא המשפר את התרגום והיציבות שלהם. השילוב של TP ו- MED שיבשו למעשה מסלול זה, מה שהוביל לירידה בביטוי של גנים הקשורים למפתח כמו OC כמו NFATC1– c-fos– DC-STAMP– ATP6V0D2ו CTSKו
כדי לאמת ממצאים אלה, החוקרים ערכו בַּמַבחֵנָה ניסויים המשתמשים בתאים חד -גרעיניים של מח העצם (BMMS) מעכברים. התוצאות אישרו כי TP ו- MED עיכבו את מפעיל הקולטנים של ליגנד גורם גרעיני κB (RANKL) הנגרם על ידי אוסטאוקלסטוגנזה וספיחת עצם באופן תלוי מינון. יתר על כן, מבחני ה- RNA חיסוני (RIP) הוכיחו כי Mettl3 ו- YTHDF1 מקיימים ישירות עם mRNA הקשורים ל- OC, מה שמספק עדות נוספת לתפקידם בוויסות האוסטאוקלסטוגנזה.
המחקר בדק גם את ההשפעות של TP ו- MED על התגובה הדלקתית אצל חולדות CIA. נמצא כי הטיפול המשולב מווסת את רמות הציטוקינים הפרו-דלקתיים ואנטי דלקתיים, עם ירידה משמעותית ברמות IL-1β ו- IL-6. בנוסף, הטיפול עזר לחדש תאי T רגולטוריים (Tregs) בטחול, הממלאים תפקיד מכריע בשמירה על הומאוסטזיס של רקמות עצם.
מחקר זה מספק עדויות משכנעות לכך שהשילוב של TP ו- MED מציע אסטרטגיה טיפולית מבטיחה עבור RA על ידי מיקוד ל- M6מסלול מתילציה. הממצאים מדגישים את הפוטנציאל של METTL3 ו- YTHDF1 כיעדים טיפוליים חדשים ומדגישים את החשיבות של בחינת טיפולים משולבים כדי לשפר את יעילות הטיפול ולהפחתת תופעות הלוואי. מחקר עתידי עשוי להתמקד באופטימיזציה של משטרי מינון והבהרת עוד יותר את מנגנוני הפעולה לתרגום ממצאים אלה לתרגול קליני.
The paper "Increased Alleviation of Bone Destruction in Individuals with Rheumatoid Arthritis via the Coinhibition of the METTL3 and YTHDF1 Axis by the Combination of Triptolide and Medicarpin," is authored by Yi Jiao, Zhaoran Wang, Wenya Diao, Qishun Geng, Xing Wang, Xiaoxue Cao, Tong Shi, Jiahe Xu, Lu Zhao, זיהאן וואנג, טיאנטיאן דנג, ליי יאנג, טינגינג דנג, צ'נג שיאו.
