שיתוף פעולה רב -מרכזי בהובלת מכון המחקר הביו -רפואי של Bellvitge (Idibell) – Institut Català d'Ocologia (ICO) ומכון המחקר Pujol Trias I Pujol (IGTP) זיהו טיפול חדש פוטנציאלי לסרקומה אגרסיבית הנובעת בעצבים. הממצאים פורסמו בכתב העת מחקר קליני לסרטןו
גידול אגרסיבי נדיר הנובע בעצבים
זה אולי נשמע מוזר, אבל גידולים עשויים להתעורר גם בעצבים. זהו המקרה של גידול נדן עצב היקפי ממאיר (MPNST), סרקומה אגרסיבית עם נטייה גבוהה לגרורות. סרקומות הן קבוצה של גידולים שמקורם בתאים של רקמת החיבור, כמו עצם, סחוס, שריר, שומן או נדן העצבים, שם מתעוררים MPNSTs. כ- 50% מה- MPNSTs מופיעים באוכלוסייה הכללית, ואילו 50% האחרים מתפתחים בהקשר של המחלה הגנטית נוירופיברומטוזיס מסוג 1 (NF1), כאשר אנשים הם בעלי סיכון לכל החיים של 10-15% כדי לפתח גידול זה, ומשפיעים על שני הילדים ומבוגרים.
משאב יקר: פלטפורמה טרום קלינית לרפואה מדויקת
נכון לעכשיו, חסר טיפול יעיל עבור MPNSTs מעבר לניתוח בזמן, מכיוון שרדיו או כימותרפיה קונבנציונליים אינם מראים תגובות טובות במיוחד. היעדר אפשרויות טיפוליות זה, לפני כמעט 15 שנה, הצוותים של ד"ר קונסי לזארו (סרטן תורשתי באידיבל) וד"ר אדוארד סרה (סרטן תורשתי ב- IGTP), יחד עם המומחיות של ד"ר אלברטו וילנובה ושיתוף פעולה של מרפאים שונים כמו ד"ר איגנסיו בלנקו, לפתח פלטפורמה פרה-קלינית חזקה המורכבת מקסנוגרפטים שמקורם בחולה (PDX) של MPNSTs אנושיים שהושתלו בעצבים של עכברים חסרי חיסון והקמת קווי תאים מרובים MPNST.
"זו הייתה עבודה שיתופית מטופלת וארוכה של שנים רבות שנמצאת כעת בבגרותה. אנו שמחים מאוד שהפלטפורמה הייתה השקעה מוצלחת המספקת כעת את כל הפוטנציאל שלה. ברצוני להודות להרבה אנשים שמעורבים, ובמיוחד לד"ר ג'ואנה פרננדז, שמכוונת את פלטפורמת מעבדת העכברים באידיבל, שהייתה המפתח להצלחה זו. ברצוני גם להודות לתמיכה המתמדת של ה- Fundación Proyecto Neurofibromatosis, שתמיכתם שלא יסולא בפז והמתמיד, אפילו בזמנים קשים, אפשרה פיתוח פלטפורמה זו"הזכיר את ד"ר לאזארו, אחד הסופרים הבכירים של היצירה.
כל הדגמים והגידולים הראשוניים התאפיינו והשוואה גנומית, מה שמאפשר את השימוש בהם באסטרטגיות רפואיות מדויקות, בהן תרופות מותאמות לטיפול בגידולים על בסיס מוטציות ספציפיות המזוהות בכל מקרה. עם הזמן, משאב זה גדל באופן משמעותי, כיום כולל מודלים רבים של MPNST, ומשמש כבסיס לבדיקת תרופות כדי לחזות את תגובות הטיפול.
" הסוג הנפוץ ביותר של MPNSTs יוזמים על ידי איבוד תפקודם של שלושה גנים חשובים, הנקראים גנים מדכאי גידולים: NF1, CDKN2A ו- PRC2 (SUZ12 או EED). התמזל מזלנו כי מעכבים שמכוונים למסלולי המסלולים שנפגעו ממוטציות אלה כבר קיימים. לבנות על עבודתם של צוותי מחקר אחרים – מדע ומחקר זה כמו להיות 'קסטלר' – יזמנו את הפרויקט שמומן על ידי La Marató de TV3, כדי לשלב תרופות אלה ולהעריך את הפוטנציאל שלהם ליישום קליני"הצהיר ד"ר סרה, הסופר הבכיר האחר של היצירה.
מסינון תרופות למרפאות: מחקר עם השפעה
בשלב ראשון, החוקרים ניצלו שיתוף פעולה פורה עם ד"ר מארק פרר, במרכז הלאומי לקידום מדעי התרגום (NCATS) ב- NIH (ארה"ב), והשתמשו ברובוטיקה כדי להקרין מאות שילובים של מעכבים שונים של כל כיתה: מקי , כדי למקד לאובדן NF1, CDKI כדי למקד לאובדן CDKN2A ו- BETI כדי למקד לאובדן פונקציית PRC2. השילובים הטובים ביותר נבחרו, אושרו בַּמַבחֵנָה באמצעות פאנל נרחב של קווי תאים MPNST, ולבסוף נבדק in vivo באמצעות הפלטפורמה הפרה-קלינית של PDX, המייצגת גם MPNSTs הקשורים ל- NF1 וגם Sporadic. החוקרים מצאו תגובות טובות בעת שימוש בשילובים נבחרים של שני שיעורי מעכבים שונים, Meki-Beti, אך התגובות הטובות ביותר התקבלו בעת שימוש בפעולה המשולבת של שלושת המעכבים, Meki-Beti-Cdki.
"בתחילה, התרגשנו מהטיפול המשולב של Meki-Beti, והתבוננו לראשונה במודלים של PDX שלנו, כיצד התכווצו MPNSTs אנושיים. עם זאת, הרגע המדהים ביותר היה כשאנחנו צפו בכמה גידולים שנעלמים לחלוטין עם שילוב המשולש Meki-beti-cdki המשולש. אחרי כל העבודה הקשה, לראות את היישום הקליני הפוטנציאלי היה רגע מתגמל להפליא", הסבירה שרה אורטגה, הסופרת הראשונה של היצירה, ומניעה מרכזית בפרויקט, שהיא חלק מתזה הדוקטורט שלה שתוגן השנה.
בשלב זה, זה היה שיתוף הפעולה ההדוק עם הקלינאים, ובמיוחד ד"ר היקטור סלבדור מהמרכז לסרטן ילדים בבית החולים סנט ג'ואן דה דו, שהאפשר את השימוש בתוצאות פרה -קליניות זו כבסיס ליישום שלהם במסגרות קליניות. בתחילה, הממצאים תמכו בשימוש החמלה בשילוב Meki-Beti בקרב חולי ילדים עם MPNST. ד"ר סלבדור יחד עם ד"ר קלאודיה ואלוורדה, מבית החולים וול ד'הברון, הקלו על הגישה למעכבים חדשים, שעוברים כעת בדיקות בסביבות קליניות. בנוסף, ד"ר סלבדור ואלישיה קסטאנה החלו לנהל את השילוב של מקי-בטי כשימוש חמלה לילדים שנפגעו על ידי MPNSTs. לצורך שילוב Meki-Beti-CDKI, יש צורך במחקרים פרה-קליניים נוספים כדי לייעל את משטרי הממשל ולמזער את ההשפעות הרעילות. עם זאת, תוצאות מבטיחות אלה, בשילוב עם ניסוי קליני שנערך כיום בארצות הברית בהובלת קבוצות קליניות אחרות, שואפות לספק את הראיות הדרושות כדי לאפשר את היישום הקליני הרחב שלהם בעתיד הקרוב.
"עדיין יש הרבה מה לעשות – נתונים פרה -קליניים יותר, משטרי טיפול מיטביים, רעילות מופחתת – אך הצעדים הראשונים לרפואה מדויקת בטיפול ב- MPNSTs בעתיד כבר קיימים" סיכם את הצוות.
