זריקה בודדת של המועמד הטיפולי הייתה קשורה לשיפורים בלחץ הדם האימהי בשני דגמי עכברים.
במחקר שפורסם לאחרונה ב טֶבַעמדענים מאוניברסיטת פנסילבניה חקרו גישה חדשה לטיפול ברעלת הריון, הפרעת הריון חמורה ולעתים קרובות מסכנת חיים, על ידי שימוש בננו-חלקיקים של שומנים כדי להעביר חומצה ריבונוקלאית שליח של גורם גידול אנדותל כלי דם (VEGF) ישירות לשליה. מטרת השיטה הייתה לשקם את בריאות כלי הדם, להקל על יתר לחץ דם ולשפר את תוצאות העובר.
רֶקַע
רעלת הריון משפיעה על 3%-5% מההריונות ברחבי העולם, ותורמת באופן משמעותי לסיבוכים אימהיים ועובריים. זה מתבטא בדרך כלל כיתר לחץ דם הריון הנגרם על ידי הפרעה בתפקוד השליה. במהלך הריונות רגילים, טרופובלסטים הם התאים שעוזרים לעובר להיצמד לדופן הרחם, לעצב מחדש את עורקי הרחם ולהבטיח זרימת דם מספקת. ברעלת הריון, שיפוץ עורקים לקוי מוביל להיפוקסיה של השליה ולשחרור גורמים אנטי-אנגיוגניים, כולל טירוזין קינאז-1 או sFlt-1 מסיס דמוי fms, אשר מפחית את פעילות VEGF ומעודד יתר לחץ דם.
הטיפולים הנוכחיים מתמקדים בניהול תסמינים במקום בטיפול בסיבות השורש ולעיתים קרובות מקדמים לידה מוקדמת כתרופה הסופית היחידה. יתר על כן, בעוד שגישות ניסוי, כולל חלבוני VEGF רקומביננטיים, השתקת גנים וטיפולים וקטורים ויראליים, הוכיחו פוטנציאל במיקוד לאי תפקוד שליה, גורמים כגון יעילות מסירה, אימונוגניות ויציבות מוגבלת הפריעו ליישומם הקליני.
עם זאת, ההתקדמות האחרונה בננו-חלקיקי שומנים (LNPs), אשר הראו הצלחה במתן חיסונים, מצביעות על פוטנציאל להתגבר על מגבלות אלו במיקוד להפרעות שליה כגון רעלת הריון.
לגבי המחקר
המחקר הנוכחי השתמש בטכנולוגיית LNP מתקדמת כדי להעביר VEGF mRNA לשליה, מכוון לחוסר התפקוד הבסיסי ברעלת הריון. החוקרים בדקו 98 פורמולציות של LNP באמצעות ברקוד עם תפוקה גבוהה כדי לזהות מועמד ספציפי לשליה, LNP 55. פורמולה זו הדגימה אספקת mRNA משופרת לשליה באמצעות מנגנון מיקוד מבוסס β2-glycoprotein I (β2-GPI).
LNP 55 זה היה מובלע ב-VEGF mRNA ונבדק בשני מודלים של רעלת הריון של עכברים – מודל המושרה על ידי דלקת ומודל המושרה בהיפוקסיה. עכברים בהריון קיבלו זריקה לווריד בודדת של LNP 55 ביום ההריון 11.5. ההפצה הביולוגית של LNP 55 הוערכה באמצעות הדמיית זוהר וקרינה.
החוקרים גם ניתחו את המסירה התאית לרקמות שליה ורקמות אימהיות אחרות באמצעות ציטומטריית זרימה וצביעה היסטולוגית. בנוסף, לחץ דם אימהי ותוצאות בריאות העובר נוטרו עד להריון מאוחר, בעוד שההשפעות על אפנון חיסוני ווסקולריזציה שליה נבדקו גם כן.
השפעת הפורמולה על סמנים מערכתיים, כולל רמות VEGF ו-sFlt-1 בסרום, נמדדה לאחר הטיפול. בנוסף, החוקרים העריכו את ההשפעות על ציטוקינים ואנזימי כבד כדי להעריך את היעילות והבטיחות הטיפולית. נעשה שימוש בהשוואות עם LNPs סטנדרטיים בתעשייה כדי לאמת את הספציפיות והעוצמה של LNP 55 בלידה ממוקדת שליה.
המחקר גם חקר את ספיחה של β2-GPI כמנגנון פוטנציאלי שעשוי לאפשר טרופית שליה וערך ניסויי נוק-דאון כדי להבין דינמיקה נוספת של מיקוד. החוקרים גם נמנעו בזהירות מהשפעות מחוץ למטרה והבטיחו פרופילי בטיחות המתאימים לתרגום קליני פוטנציאלי.
תוצאות
המחקר מצא כי LNP 55 העביר ביעילות VEGF mRNA לשליה, והפחית משמעותית את תסמיני רעלת הריון במודלים של עכברים. העכברים שטופלו הפגינו לחץ דם אימהי משוחזר ותוצאות עובריות משופרות.
במודל המושרה על ידי דלקת, אספקת mRNA של VEGF דרך LLP 55 נורמלה יתר לחץ דם והגדילה את משקל העובר בהשוואה לביקורות שלא טופלו. באופן דומה, כלי הדם של השליה הראו שיפור בצפיפות כלי הדם, מה שמעיד על פעולה טיפולית יעילה.
רמות מופחתות של הסמן האנטי-אנגיוגני sFlt-1 נצפו גם בסרום, מה שמצביע על זמינות VEGF מוגברת. בנוסף, הטיפול שיפר את התגובה החיסונית המערכתית על ידי הפחתת ציטוקינים דלקתיים כגון אינטרלוקין (IL)-6 ואינטרפרון-גמא (IFN-γ), אשר מוגברים ברעלת הריון.
במודל המושרה על היפוקסיה, LNP 55 הקל ביעילות על יתר לחץ דם אימהי ושיפר את תפקוד השליה. למרות שנצפו ירידה בלחץ הדם גם בניסוחים חלופיים, LNP 55 הצליח בשמירה על לחץ דם תקין לאורך זמן.
תוצאות היסטולוגיה שליה גם אישרו שחזור חלקי של ארכיטקטורת כלי הדם. יתר על כן, ניתוח הסרום גילה שרמות sFlt-1 ירדו באופן משמעותי, בעוד שרמות VEGF עברו אופטימיזציה מבלי לגרום לעלייה שליליות באנזימי כבד.
בנוסף, ממצאי ציטומטריית הזרימה הצביעו על מסירה ממוקדת של VEGF mRNA לטרופובלסטים שליה ולתאי חיסון, החיוניים לתיקון כלי הדם. המחקר גם הצביע על השפעות מינימליות מחוץ למטרה, במיוחד מופחתת הלידה לתאי מערכת החיסון של הטחול במודלים של רעלת הריון.
בסך הכל, הממצאים הצביעו על כך שהעברת VEGF mRNA ספציפית לשליה היא אסטרטגיה טיפולית בת קיימא לטיפול ברעלת הריון ומציעה יתרונות רבים על פני התערבויות קיימות על ידי טיפול בגורמים השורשיים במקום רק בניהול תסמינים.
מסקנות
לסיכום, המחקר הוכיח את הפוטנציאל של LNP 55 להעברת VEGF mRNA לשליה וטיפול יעיל ברעלת הריון במודלים של עכברים. נמצא שהטיפול מקל על יתר לחץ דם אימהי, משחזר את תפקוד השליה ומשפר את תוצאות העובר עם השפעות מינימליות מחוץ למטרה. תוצאות אלו מסמנות התקדמות משמעותית בטיפולים ממוקדים מבוססי RNA, המספקים בסיס למחקר קליני עתידי למאבק ברעלת הריון ולשיפור בריאות האם-עובר ברחבי העולם.
