במחקר שפורסם לאחרונה ב טֶבַעחוקרים פיתחו טיפול להחזרת המערכת האימונולוגית למצב צעיר יותר, עם פחות תאי גזע-המטופואטיים (myeloid-based output-hematopoietic) (my-HSCs), יותר HSCs, ודור מאוזן של תאי שושלת מיאלואידים ולימפואידים (bal-HSCs).
לימוד: דלדול תאי גזע המטופואטיים מוטים למיאלואיד מחייה את חסינות הזקנה. קרדיט תמונה: Lightspring / Shutterstock.com
השפעות ההזדקנות על מערכת החיסון
מערכת החיסון המזדקנת קשורה לימפופואזה מופחתת, דלקת מוגברת ומחלות מיאלואידיות עקב שינויים ב-HSCs המתחדשים בעצמם. במהלך הילדות, Bal-HSCs שולטים, ובכך מקלים על לימפופואזה ותגובות חיסוניות אדפטיביות.
הגיל מגביר את ה-my-HSCs, מה שמפחית את הלימפופואזה ומשפר את המיאלופוזיס. מקור מיאלואיד-HSC והמרות הדדיות אפשריות אינם ברורים; עם זאת, הסרת my-HSCs בעכברים מבוגרים עשויה להפוך את הפנוטיפ של ההזדקנות.
לגבי המחקר
החוקרים בדקו האם הפחתה מווסתת של נוגדנים של my-HSCs עשויה לרפא הפחתות אימונולוגיות הקשורות לגיל על ידי הגבלת דלקת הנגרמת על ידי תאי מיאלואיד ושיקום לימפופואזה. לשם כך, הוערכה ההשפעה של מופחתת my-HSCs על המערכת ההמטופואטית, פנוטיפים אימונולוגיים ותגובות תפקודיות לזיהומים מקריים.
מספר מולקולות אנטיגן משטח התא פותחו ואושרו כדי לזהות מטרות פוטנציאליות להפחתת my-HSC טיפולית. הרמות של my-HSCs ו-HSCs מאוזנים נקבעו באמצעות נוגדנים וציטומטריית זרימה.
מספר אנטיגנים של my-HSC, כולל ניאוגנין 1 (NEO1), אשכול התמיינות 62p (CD62p) ו-CD150, נועדו לאחר מכן לקבוע את תפקידם בהפחתת רמות my-HSC. לאחר מכן פותחו טיפולי מיזוג נוגדנים נפרדים עבור דלדול my-HSC עבור כל מטרה, עם התמקדות ברגולטורים של פינוי תאים כגון אותות אנטי-פגוציטים, איזוטיפ וצפיפות נוגדנים.
כדי לבסס את התפקיד של מיקוד CD150, היכולת של נוגדנים ממוקדי CD150 להפחית את My-HSCs in vivo הוערך. כדי למקד ל-CD62p או NEO1, אנטי-זרם NEO1 של עז נגד עכבר מעורבב עם נוגדנים אנטי-CD47 ואנטי-KIT.
ניתוח ביטוי גנים של HSCs טהור שהופק מעכברים בני 11 חודשים בוצע כדי לאשר שינויים בהרכב HSC בעקבות חיסול my-HSC. בדיקות השתלה באמצעות HSCs טהורים בוצעו גם כדי להשוות את פוטנציאל השושלת המיאלואידית והלימפואידית בעכברים המקבלים.
לאחר התניה של נוגדנים, אבות מיאלואידים ולימפוציטים נפוצים (CLPs) נמדדו במח עצם של עכברים. ניתוחים אלה בוצעו לאחר שבוע אחד כדי להעריך השפעות חריפות, וכן לאחר שמונה ושישה עשר שבועות כדי לקבוע השפעות ארוכות טווח. ההשפעה של טיפול זה על אבות שאינם מתחדשים בעצמם הוערכה גם לאחר שמונה שבועות.
קבוצות משנה של תאי T נותחו באמצעות סמנים קנוניים או ניתוח מבוסס אשכולות. ההשפעות של דלדול my-HSC בבעלי חיים מבוגרים על מתווכים פרו-דלקתיים וחסינות תפקודית לזיהום נבדקו גם על ידי ניתוח תגובות חיסוניות של עכבר לנגיף חי מוחלש ואתגר לאחר מכן עם זיהום ויראלי פתוגני באמצעות רטרו-וירוס העכבר Friend (FV) דֶגֶם.
ממצאי המחקר
הפחתה בתיווך נוגדנים של my-HSCs בעכברים קשישים שיחזרה מאפיינים צעירים של מערכת החיסון, כגון CLPs מוגבר, תאי T נאיביים ותאי B, תוך הפחתת אינדיקטורים אימונולוגיים הקשורים להזדקנות. דלדול של my-HSCs בעכברים ישנים הגביר תגובות חיסוניות אדפטיביות ראשוניות ומשניות לזיהום ויראלי.
זוהו 12 גנים פוטנציאליים המקודדים לחלבונים משטח התא המתבטאים באופן משמעותי ב-HSCs מיושנים וב-my-HSCs. יתרה מכך, CD150, CD4, CD6, CD62p20 ו-NEO1 זוהו כסמנים עבור my-HSCs.
נוגדנים ל-CD41 ול-NEO1 הגבירו את תדירות הצביעה של my-HSC, ובכך הצביעו על הטיה מיאלואידית. מיקוד CD62p הביא להעשרה הגבוהה ביותר של my-HSC.
מולקולות החלבון השכיחות ביותר ב-my-HSCs היו NEO1, CD41 ו-CD62p. ניתוח ציטומטריית זרימה לא זיהה שום חלבון פני השטח שבא לידי ביטוי חזק על ידי תת הקבוצות, מלבד CD41, שבא לידי ביטוי גבוה על ידי תאי אבות מגהקריוציטים.
נוגדנים אנטי-CD150 הפחיתו באופן משמעותי את ה-my-HSCs בעכברים, ובכך העלו את רמות תאי T נאיביות ורמות תאי B בוגרים. בעכברים מבוגרים, לימפוציטים CD4+ T עם פנוטיפ מותש (PD1+ CD62L-) גדלו יותר מאלה עם פנוטיפ לא מותש (PD1-CD62L+).
אימון נוגדנים הפחית את תאי CD4+ PD1+ CD62L- בהשוואה ל-CD4+ PD1-CD62L+. עכברים מבוגרים רכשו גם תאי B הקשורים לגיל הקשורים לחסינות הומורלית לקויה.
אימון נוגדנים הפחית את רמות החלבונים הפרו-דלקתיים כולל interleukin-1 alpha (IL-1α), ו-C-X-C motif chemokine ligand 5 (CXCL5), שהיו גבוהות יותר בבעלי חיים קשישים. בעלי חיים מבוגרים עם דלדול my-HSC הפגינו תגובות גבוהות יותר של תאי CD8+ T-CD8 ספציפיים לנגיף בטחול לאחר החיסון, ובכך הצביעו על תגובה ראשונית טובה יותר לזיהום ויראלי חי-מוחלש.
מסקנות
עלייה ברמות my-HSC במהלך ההזדקנות עלולה לגרום לתגובות אימונולוגיות ודלקתיות לא מספקות. לפיכך, דלדול My-HSCs עשוי לשפר את התגובות החיסוניות על ידי שיפור הסינתזה של תאי T ו-B חדשים תוך הפחתת הייצור של תאי מיאלואיד דלקתיים. במחקר הנוכחי, דלדול my-HSC בבעלי חיים מבוגרים אפשר ל-Bal-HSCs לשחזר מאפיינים אימונולוגיים צעירים כמו אבות לימפוציטים משופרים ותאים נאיביים וירידה בתפקוד לקוי של לימפוציטים או אינדיקטורים לתשישות ומתווכים דלקתיים.
מחקר נוסף יוכל לחדד את טכניקות ההתניה ולבחון את ההשפעה על תאים מובחנים, כגון תאי T מווסתים.
