Search
פתירת ההיגיון של גנים עם מודלים של רשת בוליאנית

טיפול חדש לעריכת גנים מאריך את תוחלת החיים בעכברים עם מחלת פריון

חוקרים ב-Broad Institute של MIT והרווארד פיתחו טיפול לעריכת גנים למחלת פריון שמאריך את תוחלת החיים בכ-50% במודל עכבר של המצב הנוירודגנרטיבי הקטלני. הטיפול, המשתמש בעריכה בסיסית כדי לבצע שינוי של אות בודדת ב-DNA, הפחית את רמות החלבון הפריון הגורם למחלה במוח בשיעור של עד 60%.

כיום אין תרופה למחלת פריון, והגישה החדשה עשויה להיות צעד חשוב לקראת טיפולים המונעים את המחלה או מאטים את התקדמותה בחולים שכבר פיתחו תסמינים. גישת עריכת בסיס עשויה להיות גם טיפול חד פעמי לכל חולי מחלת הפריון ללא קשר למוטציה הגנטית שגורמת למחלתם.

העבודה, בהובלת ראשי הקבוצה הבכירים של Broad, סוניה Vallabh ואריק Minikel, וכן חבר מכון Broad Core David Liu, היא ההדגמה הראשונה שהורדת רמות חלבון הפריון משפרת את תוחלת החיים של בעלי חיים שנדבקו בגרסה אנושית של חֶלְבּוֹן. הממצאים מופיעים ב רפואת טבע.

כמדען סבלני, אני חושב לעתים קרובות על כמה אנחנו ברי מזל שאנחנו מגיעים לבעיה הזו עכשיו. כשקיבלתי את דוח הבדיקה הגנטית שלי ב-2011, העולם מעולם לא שמע על עריכה בסיסית. זו זכות ענקית לקבל את ההזדמנות להפנות את הכלים החדשים והחזקים האלה אל המחלה שלנו".

סוניה Vallabh, מנהיגת קבוצה בכירה, Broad Institute of MIT והרווארד

"זה היה מדהים למזג את מודל המחלות שלנו עם הטכנולוגיה הזו לעריכת גנים", אמר מיניקל.

"למעבדה שלנו יש את ההזדמנות לעבוד עם אריק וסוניה, שהביאו מומחיות אדירה, קפדנות מדעית ומסירות מוחלטת לשיתוף הפעולה הזה", אמר ליו, פרופסור ריצ'רד מרקין ומנהל מכון מרקין לטכנולוגיות טרנספורמטיביות. בתחום הבריאות ברחבה. "אנו מקווים שהתוצאות עשויות להודיע ​​על פיתוח עתידי של טיפול חד פעמי לסוג חשוב זה של מחלות."

מאירוי אן וג'סי דייוויס, שניהם סטודנטים לתארים מתקדמים במעבדה של ליו בזמן הפרויקט, הם מחברים ראשונים במחקר.

"למחלת פריון יש הרבה מקורות שונים – חלקם גנטיים, חלקם מתרחשים באופן ספונטני ואחרים נובעים מזיהומים – אך אנו מאמינים שניתן ליישם אסטרטגיית עריכה בסיסית זו על כל הצורות הללו של מחלת הפריון", אמר אן. "יש לזה פוטנציאל להיות אסטרטגיה מבטיחה באמת."

אסטרטגיה מיוחלת

Vallabh ו-Minkel חוקרים את מחלת הפריון מאז 2012, לאחר שאמו של Vallabh נפטרה מצורה של המחלה שנקראת נדודי שינה משפחתיים קטלניים ו- Vallabh גילתה שהיא ירשה את המוטציה הגורמת למחלה. צוות האישה והבעל הקים מעבדה בברוד עם דגש יחיד: מניעה וטיפול במחלת פריון במהלך חייהם.

זמן לא רב לאחר פיתוח עריכת הגן CRISPR-Cas9 ב-2013, החלו Vallabh ומיניקל לחשוב האם ניתן להשתמש ב-CRISPR כדי לשבש את הגן המקודד לחלבון הפריון. מיניקל זוכרת שחשבה: "יש שם משהו ממש מבטיח. אנחנו צריכים להיות מסוגלים לעשות עם זה משהו".

בשנת 2018, ליו, שעובדת באותה קומה עם מיניקל ו-ואלאב ב-Broad, פנתה אליהם והציעה שיתוף פעולה. המעבדה שלו פיתחה זה עתה עריכת בסיס, גישה לעריכת גנים שעושה שינויים באות אחת ב-DNA ויכולה לכבות את ייצור החלבון באמצעות אסטרטגיות כולל התקנת אות "עצירה" בקוד הגנטי.

Vallabh ומיניקל ידעו ממחקר של מסדי נתונים של אוכלוסיות כמו מאגר המידע של הגנום Aggregation (gnomAD) ש-R37X, מוטציה טבעית בגן הפריון, הפחיתה את רמות החלבון ללא תופעות לוואי מזיקות באנשים. זה נתן להם תקווה שהתקנת אותה מוטציה באמצעות עריכת בסיס עשויה להגן מפני המחלה.

"הבנו שזו הזדמנות פז להשתמש בגנטיקה אנושית כדי להודיע ​​לעריכה בסיסית", אמר מיניקל.

מסירת מוח

במחקר החדש, הצוות הראה שעורך בסיס התקין את עריכת R37X בתאים אנושיים ביעילות ועם מעט תוצרי לוואי לא רצויים. אבל החוקרים היו צריכים להעביר את עורכי הבסיס למוח.

בהתבסס על עבודה קודמת של המעבדה להנדסת וקטורים של בן דוורמן ב-Broad, הצוות פיתח זוג וירוסים הקשורים לאדנו (AAV) כדי לארוז ולהעביר את מכונות העריכה הבסיסיות לתאי המוח. לאחר מכן הם נתנו את ה-AAVs לעכברים שנדבקו בחלבון הפריון האנושי.

בממוצע, המערכת התקינה את עריכת R37X ב-37 אחוז מהעותקים של הגן, והפחיתה את רמות החלבון הפריון ב-50 אחוז בהשוואה לעכברים ללא הטיפול. העכברים גם חיו בערך 50 אחוז יותר.

המדענים ביצעו שורה של שיפורים במערכת שלהם כדי להגביר את יעילות העריכה ולהגביל את האספקה ​​לרקמות אחרות. עם המערכת המשופרת שלהם, הם הבחינו ברמות נמוכות יותר של חלבון פריון ב-63% במינון נמוך פי שישה של AAVs.

בעתיד, הצוות מקווה להקטין את מטען העריכה הבסיסי, מכיוון ש-AAV כפול עשוי להיות יקר לייצור. הם גם מתכננים לפתח אסטרטגיה המשתמשת בעריכה ראשונית – שיכולה להתקין עריכות DNA מסובכות יותר מאשר שינויים בבסיס יחיד – כדי להתקין מוטציה מגינה שאינה משביתה את ייצור החלבון אלא מבטיחה שחלבון הפריון עצמו שפיר.

"יש עוד דרך ארוכה לעשות את זה לטיפול", אמר מיניקל. "אבל זה באמת מרגש לראות כמה זה אפשרי".

דילוג לתוכן