מחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת רפואת טבע הראה כי מיקוד לתאים מזדקנים ברשתית יכול להיות טיפול מתמשך לשינוי מחלה בבצקת מקולרית סוכרתית (DME).
הרשתית עוברת כלי דם כדי לתמוך בדרישה האנרגטית הגבוהה יותר לראייה. ככזה, הרשתית העצבית וכלי הדם הקשורים אליו רגישים להפרעות מטבוליות, כמו רטינופתיה סוכרתית (DR). התמוטטות מחסום דם-רשתית בשלבים שונים של DR מוביל ל-DME, שבו אקסטראוסיה של פלזמה וחלבונים לחללים תוך ותת-רשתית גורמת לנפיחות ואובדן ראייה.
הטיפול הסטנדרטי הנוכחי ב-DME כולל חומרים אנטי-וסקולריים של גורם גדילה אנדותל (VEGF), המפחיתים בצקת מקולרית ומשפרים את חדות הראייה. עם זאת, התגובה הטיפולית נותרת תת אופטימלית ברוב החולים, כאשר יעילותה הולכת ופוחתת עם הזמן. חוץ מזה, בעוד שקורטיקוסטרואידים יכולים להפחית בצקת ביעילות, הם יכולים להגביר את הלחץ התוך עיני. בחינת טיפולי DME חלופיים בטוחים יותר, עמידים לאורך זמן, משנים מחלה יכולים להועיל למטופלים.
מחקר: מיקוד טיפולי של הזדקנות תאית בבצקת מקולרית סוכרתית: תוצאות ניסוי פרה-קליני ושלב 1. קרדיט תמונה: Anukool Manoton / Shutterstock
המחקר והממצאים
במחקר הנוכחי, חוקרים חקרו כיצד תאים מזדקנים תורמים ל-DME. ראשית, הם העריכו את רמות האב-טיפוס של גורמי פנוטיפ הפרשה הקשורים להזדקנות (SASP) ב-DME של חולי DME. זה חשף עליות ברמות האינטרלוקין (IL)-6, IL-8 ומעכבי מפעיל פלסמינוגן 1 (PAI1) בחולי DME ביחס לביקורות עם פתולוגיה לא-וסקולרית.
יתר על כן, הביטוי של p16INK4A, מווסת מחזור תאים הקשור להזדקנות, בחתכים סגיטליים ברשתית שלאחר המוות של חולי DME בהשוואה לרשתית ביקורת ללא סוכרת תואמת גיל ומין. עלה p16INK4A ביטוי נצפה ברשתית הפנימית, בשכבות הכורואידיות ובממברנה של ברוך ברשתית עם DME. עמ' 16INK4A הביטוי היה מוגבל לאזורים של פעילות חשודה למחלה.
לאחר מכן, החוקרים בחנו מערכי נתונים של ריצוף RNA בתפזורת (RNA-seq) של רשתית עכברים וחולדות עם סוכרת הנגרמת על ידי סטרפטוזוטוצין (STZ). גנים להזדקנות תאית ו-SASP היו בקורלציה חיובית בבעלי חיים שטופלו ב-STZ בהשוואה לבקרות. לרזולוציה מוגברת, הם העריכו מערכי נתונים של RNA-seq חד-תא (scRNA-seq) מעכברים עם סוכרת הנגרמת על ידי STZ.
קולטני קונוס, תאי אנדותל (ECs) ו-Muller glia היו האוכלוסיות המופרעות ביותר בתעתיק בהשוואה לביקורות ללא סוכרת. תת אשכולות של ECs חשפו שלושה תת אשכולות ברורים (EC1 – EC3). EC2 היה דומיננטי ברשתית סוכרתית והועשר בגנים הקשורים לסיבוכים כלי דם בסוכרת ובאלה המעורבים בוויסות הזדקנות תאית ב-ECs וסוגי תאים אחרים.
ניסויים נוספים העלו ש-ECs מזדקנים ברשתית פגעו בתפקוד המחסום. לאחר מכן, נבדקה האם היפרגליקמיה יכולה לעורר פנוטיפים מזדקנים ב-DME. ECs מיקרו-וסקולריים ברשתית האדם (HRMECs) נחשפו למדיום עם D-גלוקוז גבוה (HG) או אננטיומר בקרה איזוסמוטי (CTR). לאחר חמישה שבועות של חשיפה ל-HG, התפשטות הסלולר העולמית ירדה ב-25%, ותאים עם סמנים הקשורים להזדקנות עלו פי שלושה בהשוואה ל-CTR.
חלבונים אנטי-אפופטוטיים כגון לימפומה 2 של תאי B (BCL2) ו-BCL-xL הושררו ב-HRMECs שטופלו ב-HG. יתר על כן, החוקרים בדקו האם מיקוד BCL-xL יכול לשפר את תפקוד המחסום ברשתית סוכרתית. מעכב מולקולה קטנה, UBX1967, ניתן תוך זכוכית לעכברים סוכרתיים שמונה ותשעה שבועות לאחר טיפול STZ. זה הפחית משמעותית את רמות החלבון של BCL-xL ו-PAI1 לאחר 10 שבועות של סוכרת.
רמות BCL2 ברשתית לא השתנו, בעוד שרמות התמלול של גורמי SASP דלקתיים הופחתו באופן משמעותי. יש לציין, טיפול UBX1967 הפחית את חדירות כלי הדם ברשתית ב-40% עד 50%. בנוסף, אלקטרורטינוגרפיה סקטופית של כל השדה הראתה שטיפול ב-UBX1967 שיפר את תפקוד הרשתית. החוקרים פיתחו את UBX1325, פרו-תרופה פוספטית בעלת תכונות סנוליטיות, כמועמדת לטיפול.
מעורבות יעד BCL-xL אושרה עבור UBX0601 (מולקולה פעילה של UBX1325) ב-HRMECs מזדקנים. החוקרים ציינו כי התחלת אפופטוזיס באמצעות עיכוב BCL-xL מחייבת תאים מזדקנים. אפופטוזיס עם עיכוב BCL-xL לא התרחש ברשתית בריאה. UBX1325 גם הפחית את חדירות כלי הדם ברשתית (40% – 50%) במודל STZ בהשוואה לבקרות שטופלו ברכב.
לאחר מכן, הצוות ביצע ניסוי בטיחות וסבילות שלב 1 של UBX1325 בחולים עם DME מתקדם או ניוון מקולרי הקשור לגיל ניאווסקולרי, שטיפול אנטי-VEGF לא היה מועיל יותר עבורם. הזרקת Intravitreal UBX1325 נסבלה היטב ללא דיווחים על דלקת. עם זאת, נצפו כמה תופעות לוואי המתעוררות בטיפול (TEAEs) אשר נחשבו כלא קשורות ל-UBX1325.
TEAEs נצפו בסבירות גבוהה יותר בחולים שקיבלו מינונים גבוהים יותר, שנחשבו בשל המחלה הבסיסית שלהם. הערכת בטיחות ראשונית הציעה שניתן לקדם את UBX1325 למחקרים קליניים בשלבים מאוחרים יותר. רמות הפלזמה של UBX1325 ו-UBX0601 היו מתחת לגבול הכימות התחתון. בקרב חולי DME, זריקה בודדת שיפרה את חדות הראייה. מינונים גבוהים יותר של UBX1325 הפחיתו את עובי המשנה המרכזי.
מסקנות
יחד, הממצאים ממחישים שפינוי טיפולי של תאים מזדקנים יכול לגרום לשיפורים ארוכי טווח בתפקוד הראייה בחולי DME. מתן תוך-וויטריאלי של מעכב BCL-xL סילק ECs מזדקנים, וכתוצאה מכך דלקת מקומית נמוכה יותר ושיפור תפקוד המחסום, בסופו של דבר הגדילה את תפקוד הראייה. נתוני היעילות הצביעו על כך ששיפורי הראייה נמשכים לפחות שישה חודשים.
