שליש מהגידולים החיוביים ל-HER2 (+HER2) מבטאים את החלבון P95HER2, שמתחבר לצורה אגרסיבית של סרטן השד עם פרוגנוזה גרועה יותר. חוקרי קבוצת גורמי הגדילה של מכון ואל ד'חברון לאונקולוגיה (VHIO), בשיתוף עם חוקרי התוכנית לחקר הסרטן של מכון המחקר Hospital del Mar (HMRI), ברצלונה, פיתחו תאי T חדשניים לקולטן כימרי לאנטיגן (CAR). טיפול שיכול לייצר תגובה אנטי-גידולית חזקה כנגד תאים המבטאים p95HER2.
גישה חדשה זו מורכבת מתאי T שהונדסו לבטא CAR נגד p95HER2 ולהפריש את הנוגדן הדו-ספציפי TECH2Me המזהה באופן ספציפי תאי גידול. בנוסף, נוגדן דו-ספציפי זה מפעיל תאי חיסון בתוך המיקרו-סביבה של הגידול (TME). אסטרטגיה טיפולית חדשה זו הוערכה במודלים שמקורם במטופלים של גידולים מוצקים המבטאים HER2+ P95HER2.
ממצאים פרה-קליניים ממחקר זה, שפורסמו היום ב תקשורת טבעמראים בטיחות כמו גם תגובות אנטי-גידול מלאות ועמידות בתת-קבוצה של גידולי HER2+. בהתבסס על תוצאות מבטיחות אלו, ניסוי קליני ראשון באדם שלב 1 נמצא כעת בתהליך אישור להערכת טיפול חדשני זה בחולים עם גידולים המבטאים יתר של HER2.
Asociación Española Contra el Cáncer – AECC (האגודה הספרדית נגד סרטן), באמצעות חברת AUSONIA, תמכה במחקר זה מאז 2019 כחלק מפרויקט המתמקד בפיתוח אסטרטגיות טיפוליות חדשות נגד סרטן שד חיובי ל-HER2, המתואם על ידי חואקין אריבאס. , פרופסור מחקר של ICREA, ראש קבוצת גורמי הצמיחה של VHIO, מנהל HMRI והמחבר המקביל של מחקר זה. המעבדה של אריבאס קיבלה מימון מהקרן לחקר סרטן השד (BCRF) מאז 2007.
טיפול בתאי T CAR: מתפתח במהירות כעמוד חדש בטיפול בסרטן
טיפול בתאי T ב-CAR הוא סוג של העברת תאים מאמצת הכוללת שינוי גנטי של הלימפוציטים של תאי T של המטופל כדי להפוך לתאי T מסוג CAR. גדלים ומתרבים במעבדה, תאים אלה מוכנסים שוב לזרם הדם של החולה כדי לזהות ולתקוף תאים סרטניים ספציפיים.
"סוג זה של טיפול תאי מתקדם הראה יעילות משמעותית בסוגי סרטן המטולוגיים שונים. למרות הצלחותיו, טיפול בתאי CAR מתמודד עם אתגרים כטיפול בגידולים מוצקים". אמר חואקין אריבאס.
גידולים המונעים על ידי ביטוי יתר של HER2
בכמויות נורמליות, HER2 ממלא תפקיד מכריע בשגשוג תאי אפיתל, הישרדות והתמיינות. ביטוי יתר של HER2 קשור לצמיחת גידול אגרסיבית, פרוגנוזה גרועה יותר ותגובה מופחתת לכמה טיפולים קונבנציונליים, מה שהופך אותו ליעד רגיש במיוחד לטיפול בסרטן. HER2 מתבטא יתר על המידה ומוגבר גנים בכ-4% מהגידולים ובכ-15% ממקרי סרטן השד, שליש מהם מבטאים גם p95HER2-; צורה שונה של קולטן HER2-; המתאם עם מחלה אגרסיבית יותר.
"HER2 הוא ללא ספק הקולטן הממוקד ביותר בפיתוח טיפולים בסרטן, במיוחד בסרטן השד או הקיבה. בעוד שפותחו מספר טיפולים שונים לטיפול בגידולים חיוביים ל-HER2, מספר חשוב של אנשים עם סוגי סרטן אלו, ועד שליש מהמטופלים עם סרטן שד חיובי ל-HER2 בשלב מתקדם, אינם מגיבים לטיפולים אלו." ציין אריבאס.
כחלק מתוכנית Fundación BBVA CAIMI, מחקר בהובלת קבוצת גורמי הצמיחה של VHIO מתמקד בקידום טיפולים חדשים שנועדו לשחרר ולחזק את המערכת החיסונית נגד גידולים המונעים על ידי HER2.
אנטיגן ספציפי לגידול p95HER2
במהלך השנים האחרונות, Arribas וצוותו יצרו נוגדן נגד p95HER2. באמצעות נוגדנים ספציפיים, החוקרים הראו שחלבון זה, בניגוד ל-HER2, הוא א בְּתוֹם לֵב אנטיגן ספציפי לגידול ואינו מתבטא ברקמות תקינות. הם גם פיתחו טיפול בתאי T מסוג CAR, שניהם מכוונים ל-p95HER2. כדי להגביר את היעילות של תאי CAR T אלה, הם גם הנדסו את תאי ה-CART הללו כדי להפריש נוגדנים דו-ספציפיים נגד HER2 המובע יתר על המידה. בעוד ששתי הגישות הוכיחו יעילות ובטיחות בשורות תאים של סרטן שד HER2+, הן לא הצליחו להשיג תגובות עמידות במודלים של בעלי חיים.
"הפיתוח של טיפולי תאים כמו CAR-T בגידולים מוצקים דורש אסטרטגיות חדשות המעצימות עוד יותר את התגובה החיסונית של המטופל נגד סרטן. החלטנו לייצר CAR-T חדיש, עמוס ברכיבים טיפוליים נוספים שיכולים ביעילות, עמידה ובטוחה לשפר את התגובות החיסוניות נגד גידולים", אמרה מקארנה רומן, חוקרת פוסט-דוקטורט מקבוצת גורמי הצמיחה של VHIO והמחברת הראשונה של המחקר הנוכחי הזה.
הדור הבא של CAR-T
החוקרים העמיסו על CAR-T קולטן p95HER2 ומפעיל CAR-T והעריכו אם ה-CAR-T הזה יכול להפריש את הנוגדן BiTE® הקטן TECH2Me עם זיקה מוחלשת על ידי ביטוי יתר של HER2 כדי למנוע רעילות בתאים בריאים עם רמות נורמליות של HER2 ובמקביל, מפעילים את כל סוגי תאי T, כולל תאי CAR T ותאי חיסון אחרים הקיימים ב-TME.
"באמצעות מודלים in vitro ו-in vivo, ראינו שה-CAR-T החדש הזה השיג תגובות בטוחות, שלמות ועמידות. שימוש במודלים של קסנוגרפטים שמקורם במטופל של מביע HER2+ P95HER2 סרטן השד, גילינו שברוב העכברים, גידולים בגודל ניכר התכווצו עד שנעלמו לחלוטין. עכברים אלו חיו חודשים ללא השפעה על איכות חייהם". הוסיף רומן.
"ראינו תגובות מבטיחות מאוד, אבל הממצאים הפרה-קליניים הללו יצטרכו כמובן לאמת בניסוי קליני שלב 1 כדי לאשר תחילה את הבטיחות של גישה זו, עם מחקרים נוספים הנדרשים כדי לאשש את נתוני היעילות. VHIO כבר הבטיחה את המימון הגיש בקשה לתחילת המחקר הקליני להערכת הבטיחות של טיפול CAR-T מהדור הבא הזה בחולים." סיכם אריבאס.
עם סיום מוצלח של תהליך הבקשה, ניסוי זה צפוי להתחיל בשנה הבאה. נתמך על ידי AECC ו-Instituto de Salud Carlos III – ISCIII (מכון הבריאות קרלוס III), מחקר זה תוכנן לכלול חמישה עשר חולים עם גידולים מונעי HER2 אשר מיצו את כל האפשרויות הטיפוליות הזמינות. הערכות נוספות ופיתוח של גישה טיפולית זו יכולים לייצג אסטרטגיה מבטיחה לשיפור התוצאות בתת-קבוצה של חולים עם גידולי HER2+.
עבודה זו היא חלק מהקונסורציום האירופאי Immune-Image. הנתמכת על ידי יוזמת תרופות חדשניות 2 Joint Undertaking, תוכנית המחקר והחדשנות של האיחוד האירופי Horizon 2020 ו-EFPIA, היא מורכבת מ-21 בעלי עניין מרכזיים מ-9 מדינות, כולל VHIO. מטרת העל של פרויקט זה היא לפתח אסטרטגיית הדמיה לא פולשנית חדשה להערכת הפעלה ודינמיקה של תאי חיסון באונקולוגיה ומחלות דלקתיות, במודלים של בעלי חיים ובמטופלים.
