חוקרים מהמכון לחקר סנט פאו (IR סנט פאו), בשיתוף עם בית החולים סנט פאו ומכון המחקר לוקמיה של ג'וזפ קרראס, פיתחו טיפול חדשני בתאי CAR-T הממוקדים לחלבון CD30 (HSP-CAR30), מה שהראה יעילות גבוהה בקרב חולים עם לימפומה CD30+. ניסוי קליני שלב I, שתוצאותיו פורסמו בכתב העת היוקרתי דָםמגלה כי טיפול חדש ב- CAR-T30 מקדם את התרחבות תאי T זיכרון, מה שמוביל לתגובות לאורך זמן ולשפר את התוצאות הקליניות בקרב חולים מטופלים.
לימפומה של הודג'קין ולימפומות CD30+ אחרות הציבו אתגר משמעותי לקהילה הרפואית, במיוחד במקרים עקשן או חוזר ונשנה בהם טיפולים קונבנציונליים הראו עד כה יעילות מוגבלת. לאחרונה, טיפולי תאי CAR-T התגלו כאלטרנטיבה מבטיחה לטיפול בממאירות המטולוגית, והשיגו תוצאות חיוביות מאוד בלוקאמיה ולימפומיות של תאי B. עם זאת, היישום שלהם ללימפומות CD30+ היה מוגבל בגלל היעדר ההתמדה של תאים ששונו ושיעור הישנות הגבוה בקרב החולים. בנוסף, המספר הנמוך במיוחד של הניסויים הקליניים בהקשר זה הפריע לפיתוח פתרונות חדשים.
הודות להתקדמות בהנדסה גנטית ובביוטכנולוגיה, הצוות ב- IR Sant PAU התגבר על אתגרים אלה על ידי פיתוח HSP-CAR30, גרסה אופטימלית של טיפול CAR-T הכוללת אסטרטגיות חדשות לשיפור הפונקציונליות והעמידות של תאים טיפוליים. פריצת דרך זו מייצגת אבן דרך במאבק נגד סרטן מסוג זה ופותחת אפשרויות חדשות לחולים שהיו בעבר מעט מאוד אפשרויות טיפול.
תוצאות מבטיחות לניסוי הקליני שלב I
הניסוי הקליני שלב I כלל עשרה חולים עם לימפומה של הודג'קין קלאסי או עקשן או לימפומה של CD30+ T, והניבו תוצאות חיוביות ביותר. ד"ר חאבייר בריונס, ראש קבוצת המחקר האונקולוגי וההשתלות המטולוגי ב- IR סנט פאו וראש המחלקה להמטולוגיה בבית החולים סנט פאו, הוביל את המחקר וקובע כי הוא "ההיבט המופלא ביותר הוא שיעור התגובה הכולל של 100%, שהוא נדיר ביותר בקרב חולים שעברו קווי טיפול מרובים. בנוסף, 50% מהמטופלים השיגו הפוגה מוחלטת, כלומר המחלה לא הייתה ניתנת לגילוי במחקרי הדמיה וניתוחים קליניים."
לגבי עמידות התגובה, 60% מהמטופלים שהשיגו תגובה מלאה נותרו בהפוגה ללא סימני הישנות לאחר מעקב חציוני של 34 חודשים. "זה מכריע," מסביר ד"ר בריונס, "מכיוון שזה מצביע על כך שלתמדה של תאי CAR-T בגוף יש השפעה אמיתית ומתמשכת על המחלה, וזו בדיוק מה שאנו מכוונים אליו בסוג זה של טיפול."
מנקודת מבט בטיחותית, הטיפול הציג פרופיל חיובי, ללא רעילות מגבילה במינון. שישה מטופלים חוו תסמונת שחרור ציטוקין בדרגה 1 (CRS), ואף אחד מהם לא פיתח רעילות עצבית. ההשפעות השליליות שנצפו היו קלות וניתנות לניהול, מה שמחזק את כדאיות הטיפול הזה ליישום קליני.
אחד הממצאים המשמעותיים ביותר של המחקר היה ההתמדה הגבוהה ב- vivo של תאי CAR30+, שנותרו ניתן לגילוי אצל 60% מהמטופלים הניתנים להערכה שנה לאחר עירוי. יתר על כן, במהלך התרחבות השיא של תאי T, הייתה דומיננטיות של תאי T זיכרון מרכזיים (TCM) ותאי T דמויי גזע (דמויי TSCM), הקשורים ליעילות הטיפול ועמידותו.
עתיד מבטיח לחולים עם לימפומה עקשן
"תוצאות אלה מראות כי בחירת האפיטופ CD30 ושמירה על תאי T פחות מובחנים ex vivo עשויה לשפר את יעילות הטיפול CAR-T בחולים עם לימפומה של הודג'קין עקשן," מדינות ד"ר אנה קבאלרו, יועצת המטולוגית וחוקרת משפט למשפט. היא מדגישה את המשמעות של תגלית זו: "אם נוכל להפגין במחקרים גדולים יותר כי אסטרטגיה זו פועלת לטווח ארוך, היינו יכולים להסתכל על שינוי פרדיגמה בטיפול ב- CD30+ לימפומות עקשן. זה היה מביא תקווה לחולים רבים עם אפשרויות טיפוליות מוגבלות מאוד."
המחקר רשום ב- ClinicalTrials.gov (NCT04653649) ונמצא כיום בשלב ניתוח מורחב כדי להעריך את היעילות של HSP-Car30 בקבוצה גדולה יותר. אם תוצאות אלה יאושרו במחקרים הבאים, טיפול חדשני זה יכול לייצג התקדמות משמעותית במאבק במחלה זו.
HSP-Car30: מחקר חלוצי באירופה
HSP-CAR30 הוא המחקר האירופי הראשון של CAR-T30 שהשלים בהצלחה את השלב הראשוני שלו. תוצאות ניסוי שלב I, שפורסמו כעת ב דָםוממצאים מקדימים ממשפט שלב II הוצגו בישיבה השנתית של 2024 של האגודה האמריקאית להמטולוגיה (ASH), אחד המפגשים המדעיים המשמעותיים ביותר שנערכו בסוף השנה שעברה.
נכון להיום, 32 חולים טופלו ב- HSP-CAR30 בניסוי שלב II, כאשר 10 חולים נוספים כלולים כדי לחזק את החוסן של הממצאים. לדברי ד"ר קבאלרו, הרחבה זו תספק בסיס איתן יותר להתפתחות עתידית של טיפול זה. "העובדה שמעל 55% מהמטופלים השיגו הפוגה מוחלטת בשלב II מעודדת אותנו להתקדם. תוצאות אלה מבטיחות מאוד לאוכלוסייה עם אפשרויות טיפול מוגבלות," היא הצהירה.
גישה חדשה לטיפול CAR-T עבור CD30+ לימפומה
תאי CAR-T משמשים ככוח חיסוני מיוחד. תאים אלה מופקים מהמטופל ומשתנים במעבדה כדי לזהות ולתקוף תאים סרטניים ספציפיים. במקרה זה, HSP-Car30 נועד לכוון לחלבון CD30, שנמצא בתאי הגידול של לימפומה של הודג'קין ולימפומות CD30+ אחרות אך לעיתים רחוקות מתבטאות בתאים בריאים.
טיפולים קודמים של CAR-T התמודדו עם אתגרים שבהם, למרות יעילותם הראשונית, רבים מהתאים הללו התיצו מהר מדי או איבדו את יכולתם להילחם בסרטן לטווח הארוך. כדי להתגבר על כך, החוקרים אופטימיזציה של HSP-CAR30 כדי למקד לאזור יציב יותר של חלבון CD30, ומונעים מהגידול להתחמק מההתקפה על ידי שפיכת שברי CD30 לזרם הדם.
בנוסף, שופץ תהליך הייצור כדי לשפר את האיכות וההתמדה של תאי T שהשתנו. אסטרטגיה חדשנית המשלבת אינטרלוקין -21 (IL-21) עם IL-7 ו- IL-15 יושמה כדי לקדם את התרחבות תאי T זיכרון ארוכת שנים. זה מבטיח כי הטיפול לא יעיל רק לטווח הקצר אלא גם מציע סבירות גדולה יותר להגנה מתמשכת מפני המחלה.
ד"ר לורה אסמקה, חוקרת בכירה ומנהלת בקרת איכות לייצור CART30, מסבירה: "מטרת אופטימיזציה זו היא להבטיח שתאי CAR-T לא יהיו יעילים רק בתחילת הדרך אלא גם נשארים פעילים בגוף במשך תקופה ארוכה בהרבה. אנו רוצים שמערכת החיסון של המטופל תחזיק קבוצה של תאי הגנה המוכנים לפעול אם ניסיון לסרטן להחזיר."
מימון ותמיכה במחקר
כמה ארגונים ויסודות תמכו בפרויקט סנט פאו. קרן לוקמיה של ג'וזפ קרראס ומכון המחקר של ג'וזפ קרראס לוקמיה מילאו תפקיד מכריע בפרויקט על ידי רכישת חלק משמעותי מהציוד הדרוש ומתן כספים לייצור תרופות לעשרת החולים הראשונים. בעניין זה, מכון ג'וזפ קרראס רכש שתי יחידות ייצור חדשות של תאים, שהותקנו בסנט פאו. כדי לממן את הראשון שבהם, קרן ג'וזפ קרראס השיקה קמפיין התרמה בשנת 2018 תחת הכותרת "מפעל הסלולר הבלתי ניתן לעצירה." קרן ג'וזפ קרראס תרמה למעלה משני מיליון יורו כדי לסייע בהשקת משפט זה.
מחקר זה התאפשר גם באמצעות תמיכה של מוסדות אחרים וגופי מימון. בפרט, היא קיבלה גיבוי של לה מראטו דה TV3 (Exp. 20130710), המכון הבריאותי קרלוס III (ISCIII FIS PI15/1383 ו- PI18/01023; האיחוד האירופי), קרן ה- La Caixa, הסוכנות לניהול מענקי האוניברסיטה והמחקר (Agaur, SGR2021, Nation, Netword, Netword, Netword, (Agaur (1139) (1139) (Nation, Networty, Network, (1139). ISCIII; בנוסף, המחקר נתמך על ידי בנק הדם והרקמות (BST).
