בדו"ח שפורסם לאחרונה ב-Nature Medicine, החוקרים הציגו את התוצאות הראשוניות של חולי גליובלסטומה חוזרת (rGBM) שטופלו בתאי T הניתנים תוך-תיקאליים, אוטולוגיים, דו ערכיים לאנטיגנים כימריים (CAR) המכוונים לקולטן לגורם גדילה אפידרמיס (EGFR) ולקולטן אינטרלוקין-13 אלפא 2 (IL13Rα2) בניסוי קליני שלב 1.
לימוד: תאי CAR T דו ערכיים תוך-תכליים המכוונים ל-EGFR ו-IL13Rα2 בגליובלסטומה חוזרת: תוצאות ביניים של ניסוי שלב 1. קרדיט תמונה: Gorodenkoff/Shutterstock.com
רקע כללי
GBM חוזר הוא סרטן מוח אגרסיבי, עמיד לטיפול, ללא אפשרויות טיפוליות קונבנציונליות לאחר טיפול כימותרפי. חציון ההישרדות הכוללת (OS) הוא פחות משנה אחת, מה שמעיד על כך שטיפול יעיל הוא צורך רפואי דחוף שאינו מסופק באונקולוגיה.
למרות אפשרויות טיפול מוגבלות, תאי T קולטן אנטיגן כימרי המכוונים לאנטיגנים ספציפיים ל-GBM הוכיחו בטיחות נסבלת אך יעילות נמוכה במבוגרים.
הטרוגניות של אנטיגן גידול, תקלה מהותית של תאי T ומיקרו-סביבות גידול מדכא חיסון הם כולם דוגמאות למנגנוני עמידות.
לגבי הדו"ח
בדוח הנוכחי, החוקרים מתארים את היעילות והבטיחות של תאי CART-EGFR-IL13Rα2 בטיפול בחולי rGBM שגויסו בניסוי שלב 1 מתמשך, פתוח.
החוקרים כללו שישה מבוגרים עם גליובלסטומה מולטיפוקל ומתקדמת שחוזרת על עצמה לאחר הקרנות, למעט אלו שקיבלו bevacizumab תוך שלושה חודשים לפני תחילת הניסוי ואלה עם גידולים מקומיים במערכת העצבים המרכזית.
הם השתמשו בניתוח אימונופלואורסצנטי לפני טיפול כדי לזהות EGFR ו-IL13Rα2 בדגימות מוח. תאריך הפסקת הנתונים היה 2 בפברואר 2024, עם חציון מעקב של 2.5 חודשים.
שלושה חולים קיבלו 1 × 107 תאים (רמת מינון 1), בעוד שהאחרים קיבלו 2.5 × 107 תאים (רמת מינון 2) 17-35 ימים לאחר הניתוח בין ה-14 ביוני 2023 ל-2 בינואר 2024. היעדים העיקריים היו בטיחות, מינון מקסימלי נסבל, רעילות מגבילת מינון (DLT) ותופעות לוואי.
היעדים המשניים כללו את שיעור החולים שטופלו, כשלים בייצור, שיעור תגובה אובייקטיבי (ORR), אורך התגובה, הישרדות כוללת (OS) והישרדות ללא התקדמות (PFS).
הצוות השיג תמונות תהודה מגנטית של המוח (MRI) 24 עד 48 שעות לאחר טיפול ב-CAR T, ארבעה שבועות לאחר מכן, ומדי חודש לאחר מכן.
הם אספו נוזל מוחי (CSF) בקו הבסיס וביום הראשון, היום הרביעי, היום השביעי, היום ה-10, היום ה-14, היום ה-21 והיום ה-28 לצורך הערכה פרמקוקינטית על ידי תגובת שרשרת פולימראז כמותית (qPCR).
הם דירגו את תסמונת שחרור הציטוקינים (CRS) לפי הנחיות האגודה האמריקנית להשתלות וטיפול סלולרי (ASTCT) ורעילות עצבית תוך שימוש בקריטריונים של תסמונת נוירוטוקסיות הקשורה לגורם החיסוני (ICANS).
הם העריכו את תגובת הטיפול באמצעות הסטנדרטים של Modified Response Assessment בנוירו-אונקולוגיה (mRANO).
תוצאות
השימוש בתאי CART-EGFR-IL13Rα2 בחולי סרטן היה קשור להופעה מוקדמת של נוירוטוקסיות, אולי ICANS. כל ששת החולים הראו מופחתים בגודל הגידול ושיפור, אך אף אחד מהם לא עמד בקריטריונים של ORR. החוקרים זיהו שפע של תאי CAR T ושחרור ציטוקינים בכל החולים וכולם פיתחו נוירוטוקסיות.
חולה 1 אובחן עם רעילות עצבית דרגה 2 בעקבות טיפול ב-CAR, וכתוצאה מכך חוסר התמצאות, בחילות ואפאזיה. אנאקינרה ודקסמתזון שיפרו את מצבו הנוירולוגי.
החוקרים הסירו בניתוח גוש גידול, וחשפו שינויים הקשורים לטיפול ותאי גליה לא שכיחים. לאחר חודשיים, המחלה התקדמה, שבגינה קיבל החולה bevacizumab וממשיך להישאר בחיים עם מערכת הפעלה של שמונה חודשים.
לחולה 2 היה התפתחות גידול מהירה ושיתוק בפנים, מה שהצביע על נוירוטוקסיות דרגה 3. הצוות נתן אנקינרה ודקסמתזון כטיפולים. ביום השני, מסת הגידול ירדה ללא התערבות, והראתה התקדמות פסאודו. החולה פיתח תסמיני הידרוצפלוס, הכחיש shunting ומת חמישה חודשים לאחר שקיבל טיפול בתאי CAR T.
חולה 3, שהופיע עם הידרדרות של מחלת הלפטומנינגיאלית וירידה בביצועים, פיתח נוירוטוקסיות דרגה 3 וקיבל טיפול אנקינרה ודקסמתזון.
למרות תנודות בהתמצאות וערנות, החולה החלים ביום הרביעי, חזר לקו הבסיס הנוירולוגי שלו לפני הטיפול תוך שבוע, וממשיך לסבול ממחלה יציבה.
חולה 4 חווה רעילות עצבית משמעותית וקיבל dexamethasone, anakinra ו-tocilizumab, מה שהביא למצב נפשי טוב יותר ושיקום לקו הבסיס הנוירולוגי שלפני הטיפול. מוקדי ההשבחה של חולה 4 וגושים פרי-חדרי ירדו ברמת טיפול 2.0 ונשארו יציבים.
חולה 5 פיתח התקדמות גידול מולטיפוקל ונוירוטוקסיות CAR דרגה 2, שהשתפרה לדרגה 1 ביום השלישי. הוא פיתח עייפות מוגברת, חולשה פיזית ואנורקסיה. עומס הגידול ירד באופן דרמטי בעקבות הכפלת מינון הדקסמתזון.
עם זאת, המטופל חזר עם יותר עייפות, עייפות וצריכה לא מספקת דרך הפה. ביום ה-28, העלאת מינון הסטרואידים הפחיתה את חומרת ההגברה הלא סדירה המולטיפוקל.
לאחר הזרקת תאי CAR T, לחולה 6 הייתה התפתחות גידול במוח האמצעי השמאלי והמיפרזיס חמורה בצד ימין. הוא חווה אפזיה מתדרדרת וחולשה מוגברת בצד ימין, וכתוצאה מכך היפפלגיה מוחלטת.
למרות הטיפול בדקסמתזון ואנאקינרה, נותרה hemiparesis נרחב. הוא קיבל bevacizumab לווריד כחלק מהטיפול שלו.
הנתונים הראשונים בבני אדם מדגימים את הבטיחות והפעילות הביולוגית של טיפול ב-CART-EGFR-IL13Rα2 באנשים עם rGBM מולטיפוקל ועמיד לטיפול.
הטיפול הפחית את גודל הגידול ושיפור אך הביא להופעה מוקדמת של נוירוטוקסיות חריפה, הניתנת לשליטה בשני המינונים. הממצאים דורשים אישור עם דגימות גדולות יותר ומעקבים ארוכים יותר.
