טיפול גנטי מחקרי למחלה ניוונית נדירה שמתחילה בילדות המוקדמת, המכונה ענקית נוירופתיה אקסונלית (GAN), נסבל היטב והראה סימנים של תועלת טיפולית בניסוי קליני בראשות המכון הלאומי לבריאות (NIH). נכון להיום, אין טיפול ל-GAN והמחלה בדרך כלל קטלנית עד גיל 30. 14 ילדים עם GAN, בגילאי 6 עד 14 שנים, טופלו בטיפול בהעברת גנים במרכז הקליני של NIH ולאחר מכן עקבו אחריהם במשך כשש שנים כדי להעריך את הבטיחות. תוצאות הניסוי הקליני בשלב מוקדם מופיעות ב- New England Journal of Medicine.
הטיפול הגנטי משתמש בנגיף שונה כדי לספק עותקים פונקציונליים של הפגום GAN גן לתאי עצב בגוף. זו הפעם הראשונה שתרפיה גנטית ניתנת ישירות לנוזל עמוד השדרה, מה שמאפשר לו למקד את הנוירונים המוטוריים והתחושתיים המושפעים ב-GAN. ברמות מינון מסוימות, נראה היה שהטיפול מאט את קצב הירידה בתפקוד המוטורי. הממצאים גם מצביעים על התחדשות של עצבים תחושתיים עלולה להיות אפשרית אצל חלק מהחולים. תוצאות הניסוי מהוות אינדיקציה מוקדמת לכך שלטיפול עשוי להיות בטיחות וסבילות חיובית ויכול לעזור לאנשים עם המחלה המתקדמת במהירות.
ממצא בולט אחד במחקר היה שהעצבים התחושתיים, המושפעים מוקדם ביותר ב-GAN, התחילו 'להתעורר' שוב אצל חלק מהמטופלים. אני חושב שזו הפעם הראשונה שהוכח שאפשר להציל עצב חושי שנפגע במחלה ניוונית גנטית באמצעות טיפול גנטי כמו זה".
קרסטן ג'י בונמן, ד"ר, מחבר בכיר וראש המדור להפרעות נוירו-שריר ונוירוגנטיות בילדות במכון הלאומי להפרעות נוירולוגיות ושבץ (NINDS)
המשתתפים בניסוי "הראשון באדם" זה, שהחל ב-2015, קיבלו מנה אחת של הטיפול הגנטי, הנקרא scAAV9/JeT-GAN, באמצעות הזרקה לנוזל המקיף את עמוד השדרה. שני החולים הראשונים קיבלו את המינון הנמוך ביותר של העברת הגנים, שהוגדל בחולים הבאים. ארבע רמות מינון נבדקו במהלך הניסוי, אשר הוערכו על סמך תוצאות ממחקרים במודלים של בעלי חיים. רק אירוע לוואי חמור אחד – חום – היה קשור בפוטנציה לטיפול הגנטי. הטיפול הביא ל-129 תופעות לוואי הקשורות בחומרה פחותה, כולל כאבי ראש, כאבי גב, קצב לב לא סדיר ודלקת בנוזל עמוד השדרה שטופל בקורטיקוסטרואידים. שני מטופלים שהיו מבוגרים יותר וקיבלו את המינון הנמוך ביותר מתו במהלך תקופת המחקר עקב אירועים הקשורים למחלה הבסיסית שלהם.
בנוסף לבטיחות, ד"ר בונמן ועמיתיו העריכו גם ציוני תפקוד מוטורי ובדיקות של תפקוד עצבי בקרב משתתפי המחקר. עם עלייה ברמות המינון, הם מצאו שההסתברות להאטה כלשהי של הירידה המוטורית הייתה 44%, 92%, 99% ו-90%, בהתאמה. ככל שה-GAN מתקדם, מדדים חשמליים של עצבים תחושתיים יורדים ובסופו של דבר נעלמים. עם ריפוי גנטי, 6 מתוך 14 מטופלים החזירו את התגובה העצבית החושית לאחר הטיפול – המדדים החשמליים עלו, הפסיקו לרדת או הפכו ניתנים למדידה לאחר היעדרות.
מוטציות ל- GAN הגנים מביאים לחוסר יכולת לפרק חוטי ביניים, שהם מבנים תאיים המרכיבים את המסגרת של שלוחות תאי עצב הנקראות אקסונים. אקסונים חיוניים להעברת אותות בין תאי מוח. שם המחלה מתייחס למראה המוגדל והנפוח של האקסון מתחת למיקרוסקופ. ככל שה-GAN מתקדם, האקסונים של עצבים מוטוריים ותחושתיים מתפרקים, וכתוצאה מכך קושי בתנועה ובתחושה מכיוון שתאי עצב אינם יכולים לתקשר זה עם זה.
התסמינים הראשונים של GAN הם לעתים קרובות הליכה מגושמת ולא יציבה, המתגלה כבר בגיל שנתיים או שלוש. המחלה מתקדמת כך שעד גיל 8 או 9, חולים בדרך כלל דורשים שימוש בכיסא גלגלים, ולאחר מכן שימוש מוגבל יותר ויותר בזרועות ושימוש מועט עד ללא שימוש ברגליהם. בשלבים המאוחרים יותר, אנשים עם GAN זקוקים לרוב לסיוע בנשימה וצינור האכלה.
ניסוי זה יכול להועיל גם לטיפול גנטי למחלות אחרות. חוקרים הבודקים טיפולים גנטיים אחרים כבר אימצו מתן ישיר לנוזל עמוד השדרה, אשר דורש מינונים נמוכים יותר בהשוואה למתן רגיל לזרם הדם דרך הווריד. הזרקה לנוזל עמוד השדרה גם מפחיתה את הסבירות לתגובה חיסונית, מה שמאפשר למטופלים שפיתחו חסינות לנגיף אדנו (AAV), הנגיף הנפוץ המשמש כמערכת העברת הגנים בטיפול, לקבל טיפול. בעבר, ילדים שנושאים נוגדנים ל-AAV מחשיפה טבעית לנגיף היו נמנעים מטיפול גנטי בגלל התגובה החיסונית שלהם.
מדענים ימשיכו להעריך את הטיפול scAAV9/JeT-GAN כדי לחדד את הטיפול. בשלב הבא, החוקרים מתכננים לבדוק אם העברת הגנים של GAN יעילה יותר כאשר ניתנת לילדים צעירים יותר או לאלה בשלב מוקדם יותר של המחלה. השלב הבא של הניסוי יעזור לקבוע עוד יותר את בטיחותו ויעילותו.
המחקר נתמך על ידי NINDS והמכון הלאומי לדלקת פרקים ומחלות שרירים ושלד ועור, קרן האנה'ס הופ, Taysha Gene Therapies Inc., Bamboo Therapeutics/Pfizer Inc., Child Neurology Society, והאגודה האמריקאית לתרפיה גנטית ותאים. קרן התקווה של חנה הייתה חלק בלתי נפרד בפיתוח הטיפול, שהתקדם לאחר מכן באמצעות מאמצים משותפים של האקדמיה, התעשייה וארגונים ממשלתיים.
