טיפול בתאי CAR-T, המכוון לחלבון ספציפי על פני השטח של תאים סרטניים, גורם לגידולים להתכווץ או להיעלם בכמחצית מהחולים עם לימפומה של תאי B גדולים שלא חוו שיפור בטיפולים כימותרפיים.
אבל אם טיפול CAR-T זה נכשל, או שהסרטן יחזור שוב -; כפי שקורה בכמחצית מהאנשים -; הפרוגנוזה חמורה. זמן ההישרדות החציוני לאחר הישנות הוא כשישה חודשים.
כעת, ניסוי קליני שלב 1 ב-Stanford Medicine מצא שטיפול חדש בתאי CAR-T המכוון לחלבון שונה על פני התאים הסרטניים שיפר משמעותית את תוצאות החולים הללו: למעלה ממחצית מ-38 אנשים שנרשמו לניסוי -; 37 מהם כבר חזרו מהטיפול המקורי ב-CAR-T -; חוו תגובה מלאה של סוגי הסרטן שלהם. יותר ממחצית מכלל החולים שטופלו חיו לפחות שנתיים לאחר הטיפול.
בממוצע, החולים שנרשמו לניסוי זה קיבלו ארבעה קווי טיפול קודמים. לחולים אלה אין אפשרויות ריפוי סבירות, והם מפחדים. מחציתם ימותו תוך חמישה עד שישה חודשים. אבל בניסוי הזה ראינו שיעור גבוה מאוד של תגובות מלאות עמידות, כלומר הסרטן שלהם הפך לבלתי ניתן לגילוי."
מתיו פרנק, MD, PhD., עוזר פרופסור לרפואה והחוקר הראשי של הניסוי
"טיפול פורץ דרך"
הטיפול המקורי ב-CAR-T, שאושר על ידי מינהל המזון והתרופות ב-2017, כולל הוצאת תאי חיסון מהמטופל והחדרת גן שיעזור לתאים לתקוף חלבון בשם CD19 על פני תאי הלימפומה. הגרסה החדשה של הטיפול מכוונת במקום זאת למולקולה בשם CD22.
בספטמבר 2022, ה-FDA ייעד טיפול CAR-T מכוון CD22 ללימפומה של תאי B גדולים כטיפול פורץ דרך, מהלך שנועד להאיץ את הפיתוח והסקירה של תרופות מבטיחות במיוחד שעשויות לספק שיפור משמעותי ביחס לטיפולים הקיימים לטיפול רציני תנאים.
המחקר תוכנן ונערך כולו ב-Stanford Medicine.
"הניסוי הזה היה דוגמה למשמעות של לקחת רעיון ממחקרים פרה-קליניים בבעלי חיים עד למטופל במרכז רפואי אקדמי", אמר דוד מיקלוש, MD, PhD, פרופסור לרפואה ומנהל השתלות מח עצם טיפול סלולרי. "למרבה הפלא, ה-FDA -; לאחר בחינת הנתונים הראשוניים שלנו -; פנה אלינו כדי להאיץ בנו להגיש בקשה לקבלת ייעוד טיפול פורץ דרך, במקום לחכות שניגש אליהם. זה יעזור לנו באופן משמעותי ככל שנעבור לניסויים קליניים גדולים יותר."
ניסוי גדול יותר, שלב 2, בראשות פרנק מתקיים כעת במספר אתרים ברחבי הארץ.
מיקלוס הוא המחבר הבכיר של המחקר, שיפורסם ב-9 ביולי ב ה-Lancet. גלוי לב; עוזר פרופסור לרפואה ג'ון ביירד, MD; והפוסט-דוקטורט אן קרמר, MD, PhD, הם הכותבים הראשיים של המחקר.
טיפול בתאי CAR-T אושר לראשונה על ידי ה-FDA כטיפול בלימפומה מפוזרת של תאי B גדולים חוזרים או עמידים לטיפול ולילדים ומבוגרים מתחת לגיל 25 עם לוקמיה לימפובלסטית חריפה.
שישה טיפולים בתאי CAR-T מאושרים כעת למספר סוגים של לימפומה, מיאלומה נפוצה ולוקמיה לימפובלסטית חריפה. ארבעה מהטיפולים הללו מכוונים ל-CD19, שנמצא על פני השטח של תאי B בריאים וסרטניים; שניים מכוונים לחלבון אחר על פני התאים הנקרא סוכן הבשלה של תאי B.
CD22 הוא חלבון נוסף שנמצא על פני השטח של תאי B בוגרים, וחוקרים רואים בו כבר זמן מה כיעד שני אפשרי לטיפול בתאי CAR-T. הסיבה לכך היא שלמרות שטיפול בתאי CAR-T המכוון ל-CD19 מצליח בדרך כלל, חולים רבים חוזרים במהירות כאשר התאים הסרטניים מבינים כיצד להפחית את כמויות ה-CD19 על פני השטח שלהם או שתאי החיסון המהונדסים שלהם מותשים מהתקף ממושך.
מספר ניסויים ערכו ניסויים בהנדסת תאי CAR-T המזהים גם CD19 וגם CD22 -; בוחנים האם מטח כפול של התקפה עשוי לחסל תאים סרטניים לפני שהם לומדים כיצד להתחמק מהטיפול.
מאמצים אלו זכו להצלחה מעורבת. בעוד שיותר אנשים עם לוקמיה לימפובלסטית חריפה הגיבו לטיפול ב-CAR-T כפול, התוצאות עבור אנשים עם לימפומה היו מתונות יותר. בניסוי שנערך ב-Stanford Medicine, הטיפול היה בעל יעילות מסוימת אך לא היה יעיל יותר ממיקוד CD19 בלבד. פרנק, מיקלוס ועמיתיהם תהו מה יקרה אם רק CD22 היה ממוקד.
מטרה חדשה
החוקרים אספו תאי חיסון הנקראים תאי T מ-38 חולים עם לימפומה של תאי B גדולים שסרטןיהם החלו לגדול לאחר טיפולים קודמים כולל כימותרפיה. כל המטופלים מלבד אחד התקדמו גם לאחר טיפול CAR-T המכוון ל-CD19; התאים הסרטניים של החולה האחד שנותר לא הביעו CD19 על פני השטח שלהם.
תאי ה-T גודלו והונדסו גנטית כדי להתמקד ב-CD22 במעבדה לרפואת תאים וגנים של סטנפורד בשיתוף עם המרכז לטיפול בתאי סרטן. לאחר מכן הם הוזרמו בחזרה לחולים מהם הם נגזרו.
מתוך 38 החולים, 68% ראו את הסרטן שלהם מתכווץ, ו-53% השיגו תגובה מלאה, כלומר לא ניתן היה לזהות עוד את הסרטן שלהם.
"זה לא רק שיעור תגובה גבוה, אלא שרבות מההפוגות הללו היו עמידות למדי לאורך חציון של 30 חודשי מעקב", אמר פרנק. "אם זה נכון בניסויים גדולים יותר, זה יעלה על אופציות טיפוליות אחרות שיש לנו עבור החולים האלה." בנוסף, רוב החולים חוו תופעות לוואי מינימליות וניתנות לניהול.
תוצאות הניסוי הן הראשונות בסדרה של מכשולים שטיפול בתאי CAR-T ממוקד CD22 יצטרך לפנות כדי שיאושר על ידי ה-FDA לשימוש קליני שגרתי עבור אלה עם לימפומה של תאי B גדולים בלתי פתירים. לדברי מיקלוס, זה גם מדגיש את היתרונות של השזורה של רפואה ומחקר.
"ערכנו את המחקרים הפרה-קליניים בסטנפורד רפואה, תרגמנו את הממצאים במרכזים שלנו לייצור תאים וטיפול בתאים סרטניים, וטיפלנו בחולים כאן", אמר מיקלוש. "הצינור הזה מאפשר לנו למנף את המחקר והממצאים הקליניים שלנו בצורה איטרטיבית. אם משהו לא עובד, אנחנו יכולים להתמקד מחדש ולכוון מחדש את הגישה שלנו כדי לעבור במהירות לגישות חדשות כדי לעזור למטופלים שלנו."
"נדיר שמרכז רפואי אקדמי משיג ייעוד פורץ דרך", ציין פרנק. "זה משפיל. צריך להשלים ניסויים גדולים יותר, ואישור ה-FDA אינו מובטח, אבל זה הישג ענק לכל חברי הצוות וסימן מלא תקווה לחולים ולמטפלים שלהם".
חוקרים מבית החולים לזיכרון צ'אנג גונג בלינקו, טאויואן, טייוואן ומרכז הסרטן אמסטרדם, שעובדים כעת בסטנפורד, תרמו לעבודה.
המחקר מומן על ידי המכונים הלאומיים לבריאות (מענקים 2P01CA049605-29A1, 5P30CA124435 ו-K08CA248968), קרן וירג'יניה ו-DK לודוויג לחקר הסרטן, מכון פארקר לאימונותרפיה נגד סרטן, האיגוד האירופאי להמטולוגיה, הקרן לימפה אנד קו.והאגודה ללוקמיה ולימפומה.
Miklos התייעץ עבור Kite Pharma-Gilead, Juno Therapeutics-Celgene, Novartis, Janssen ו- Pharmacyclics. תמיכת מחקר מטעם Kite Pharma-Gilead, Allogene, CARGO Therapeutics, Pharmacyclics, Miltenyi Biotec ו-Adaptive Biotechnologies.
פרנק התייעץ עבור Kite Pharma-Gilead, Adaptative Biotechnologies ו-CARGO Therapeutics; כמו כן, הוא קיבל תמיכה מחקרית מ- Kite-Pharma-Gilead, Allogene Therapeutics, Cargo Therapeutics וביוטכנולוגיות אדפטיטיביות.
מחברת המחקר קריסטל מקאל, MD, פרופסור למשפחת Earnest ואמיליה גאלו ופרופסור לרפואת ילדים ולרפואה, היא מייסדת CARGO Therapeutics ומחזיקה בהון עצמי ומייעצת עבור החברה. CARGO מחזיקה ברישיון לטיפול בתאי CAR-T מכוון CD22.
