חוקרים מאוניברסיטת אוסלו ובבית החולים האוניברסיטאי באוסלו פיתחו אימונותרפיה חדשה ומבטיחה המכוונת למוטציה של גן CTNNB1 הקשורה לסוגי סרטן אגרסיביים שונים כמו ריאות וסרטן הערמונית. גישה זו ביטלה למעשה גידולים במחקרי בעלי חיים ויכולה להועיל לאלפי חולים עם מוטציה זו. הוא שפורסם ב- Nature Immunology, הוא מייצג פריצת דרך משמעותית בטיפול בקולטני תאי T (TCR).
סרטן נגרם לרוב כתוצאה משינויים ב- DNA שלנו, המכונה מוטציות. בעוד שמוטציות רבות הן ייחודיות לכל מטופל, מוטציות מסוימות משפיעות על אנשים מרובים ומכונה "מוטציות של נהג ציבורי". אלה יכולים לפתוח את הדלת לפיתוח אימונותרפיות המטפלות בקבוצות של חולים ולא סתם אנשים. במחקר זה, החוקרים התמקדו במוטציה ספציפית בשם CTNNB1S37F. זה מתרחש בלמעלה מ- 7,000 מקרי סרטן חדשים מדי שנה בארה"ב ונמצא בכמה גידולים מוצקים, כולל סרטן רירית הרחם, הריאה והערמונית.
מוטציה זו של CTNNB1S37F קשה במיוחד למקד לתרופות מסורתיות. המחקר שלנו מראה כי אנו יכולים להשתמש בתאי חיסון מהונדסים כדי לחסל בהצלחה תאי גידול הנושאים מוטציה זו. "
פרופסור ג'והנה אולוויוס, סופר בכיר ומנהיג קבוצתי, אוניברסיטת אוסלו ובית החולים באוניברסיטת אוסלו
מיקוד למוטציה שכיחה לסרטן
בתאי סרטן מוטציות יכולות לגרום לייצור חלבונים שהשתנו. ניתן להציג שברים קטנים של חלבונים שהשתנו אלה, המכונה פפטידים, על פני השטח של תאי סרטן, שם הם עשויים להיות מוכרים כזרים למערכת החיסון. אם יוכרו, פפטידים שמקורם במוטציה יכולים להפוך למטרות להתקפה חיסונית. תאי T, שהם מרכיבים מכריעים במערכת החיסון שלנו, משתמשים בקולטני תאי T שלהם כדי לזהות את הפפטידים הללו המוצגים על פני התא על ידי מולקולות המכונות אנטיגנים לויקוציטים אנושיים (HLA).
במחקר זה, החוקרים בדקו דם מתורמים בריאים כדי למצוא תאי T נדירים שמזהים את הפפטידים מהמוטציה CTNNB1S37F, כאשר הם מוצגים על ידי שתי מולקולות HLA נפוצות. מולקולות HLA אלה נמצאות אצל אנשים רבים, מה שמגדיל את הסיכוי שטיפול זה יכול להיות יעיל לקבוצה גדולה יותר של חולים. "הנדסנו תאי T אנושיים כדי לבטא את הקולטנים הספציפיים הללו, ובאופן יעיל תכנת אותם מחדש כדי לחפש ולהשמיד תאים סרטניים הנושאים את המוטציה", מסבירה מריה סטאדהיים אגב, סטודנטית לתואר שלישי ומחברת המחקר הראשונה.
חשוב לציין כי החוקרים מצאו כי קולטני תאי T מהונדסים אלה היו בטוחים, וממוקדים באופן סלקטיבי רק לתאים עם המוטציה הספציפית לסרטן והשאירו תאים נורמליים ללא פגע.
תוצאות מבטיחות לביטול גידולים הנגזרים ישירות מחולים
בצעד עיקרי קדימה, תאי ה- T שהשתנו נבדקו כנגד אורגנואידים סרטניים, גידולים מיני שגדלו מרקמת חולה, כמו גם במודלים של עכברים שהושתלו בגידולים אנושיים. בשני המקרים, תאי ה- T המהונדסים הרגו למעשה את תאי הסרטן. "התרגשנו במיוחד לראות פינוי גידול מלא במודלים הנגזרים מחולים אנושיים", אומר החוקרים והסופר המשותף לתאם משותף מורטן מיסק נילסן. "למיטב ידיעתנו, זו הפעם הראשונה שטיפול ב- TCR הממוקד למוטציה הראה חיסול כה משכנע של גידולים הנגזרים מחולים עם סרטן מוצק."
ממצאים אלה מדגימים כי ניתן לתכנן טיפול בקולטני תאי T כדי למקד ביעילות מוטציות משותפות שנמצאות בקרב חולים שונים וסוגי סרטן. "מכיוון שמוטציה זו קיימת בקרב חולים רבים, לטיפול זה יש פוטנציאל להועיל לקבוצות גדולות של חולים", אומר נילסן.
זווית חדשה על יעד סרטן קשה
אסטרטגיות לשעבר למקד את המסלול עליו משפיעה מוטציה CTNNB1, נכשלו ברובם בגלל תופעות לוואי וספציפיות נמוכה. "מה שהופך את הגישה שלנו שונה הוא שאנו מכוונים למוטציה האמיתית עצמה, הגורם לשורש ועושה זאת בדיוק. זה מבטיח התקפה ממוקדת על תאי סרטן שמשאירים תאים בריאים ללא פגע", אומר אולוויוס. הממצאים מייצגים פריצת דרך בתחום האימונותרפיה של סרטן, במיוחד עבור גידולים מוצקים, בהם טיפולים יעילים עדיין מוגבלים.
"הממצאים שלנו מאשרים שטיפול בתאי TCR TCR יכול למקד ביעילות מוטציות משותפות בגידולים מוצקים על פני סוגי סרטן שונים", מוסיף EGGEBø. "זה צעד משמעותי קדימה, ואנחנו מקווים שזה יסלל את הדרך לטיפולים עתידיים שניתן להציע לחולים רבים. מכיוון שלא מופיע שום מוטציה אחת בכל תאי הסרטן, תוך שילוב של תאי TCR T עם אחרים, או עם טיפולים שונים, לא יכול להציע דרך עוצמתית להילחם בסרטן." במבט קדימה, הצוות מתכנן לפתח טיפולי תאי TCR TCR המכוונים למוטציות שכיחות לסרטן, העלולות להרחיב את אפשרויות הטיפול לקבוצה גדולה יותר של חולים ולהגביל את בריחת הגידול.
