במאמר מקיף של עיתונות גנומית (סקירה), החוקרים מאירה זרקור בגישה מהפכנית להתמודדות עם גידולים נוירואנדוקריניים (NETS), סוג של סרטן נדיר אך נפוץ יותר ויותר. פורסם ב רפואת מוח כיום, מאמר שנבדק על ידי עמיתים שכותרתו "טיפול בחלקיקי אלפא לגידולים נוירואנדוקריניים: סקירה ממוקדת" בוחן כיצד טיפול אלפא ממוקד (TAT) יכול להגדיר מחדש את הטיפול בחולים שבהם הניתוח אינו מהווה אפשרות. שנכתב על ידי ד"ר קאליאן מ 'שחדה, ד"ר שונאק נוואלקיסור, ופרופסור אמריטוס אשלי ב גרוסמן, עבודה זו נופלת עמוק במדע שמאחורי טאט, הצלחותיה המוקדמות, והמשוכות שעדיין קדימה.
מכיוון שזוהו לראשונה תאים נוירואנדוקריניים לפני למעלה מ -150 שנה, רשתות הציבו אתגר ייחודי למדע הרפואה. עם הסרת גידול מוחלטת כתרופה היחידה, שכיחות הגוברת של Nets הניעה מסע אחר טיפולים חדשניים. טיפול ברדיונוקליד קולטני פפטיד (PRRT), המזדווג חלקיקים רדיואקטיביים עם מולקולות כמו אוקטרוטיד כדי למקד לתאי סרטן. בעוד פולטות חלקיקי בטא כמו 177לו-דוטטאט (לוטרה) הפכו לסטנדרט כטיפול יעיל מאוד ונסבל היטב, המגבלות שלהם–כלומר הישנות תוך מספר שנים — דרבנו את העניין בחלקיקי האלפא. מַדוּעַ? חלקיקי אלפא אורזים אגרוף: הם מספקים פרצי אנרגיה גבוהה על טווח קצר, ומגרדים DNA של גידולים תוך חסכון ברקמות בריאות. חלקיקי אלפא יעילים יותר גם במיקרו-סביבות גידולים היפוקסיים: מנגנון שבאמצעותו תאי הגידול יכולים לפתח עמידות לטיפול כימותרפי ורדיותרפיה קונבנציונאלית.
מדע הדיוק
סקירת נקודת המבט מפרקת את הפיזיקה והביולוגיה המניעה את הפוטנציאל של טאט. חלקיקי אלפא, עם העברת האנרגיה הליניארית הגבוהה שלהם (LET), גורמים ל- DNA גדיל כפול בלתי הפיך — קטלני בהרבה לתאי סרטן מאשר ניקוזי גדילים יחידים מחלקיקי בטא. ד"ר
שכדה מסביר, "חלקיקי אלפא הם כמו שביתות כירורגיות — לטווח קצר, השפעה גבוהה והרסנית לגידולים, אפילו בסביבות נמוכות בחמצן בהן טיפולים אחרים מקרטעים." מחקרים מראים כי יעילותם הביולוגית היחסית עולה על פולטות בטא, ומעלה שאלה מפתה: האם TAT יכול להפוך את הגאות עבור חולים עם רשתות עמידות?
מה שהופך את הטיפול באלפא ממוקד למרגש במיוחד הוא הפוטנציאל שלו ככלי מדויק לחולים אשר מיצו אפשרויות טיפול קונבנציונאליות. מהניסיון הקליני שלנו אנו רואים שחלקיקי אלפא יכולים להתגבר על מנגנוני התנגדות המגבילים טיפולים מסורתיים. האופי המקומי ביותר של קרינת אלפא פירושו שאנו יכולים לספק טיפול חזק ישירות לתאי הגידול תוך צמצום נזק בטחונות לרקמות בריאות. "
ד"ר שונאק נוואלקיסור, מחבר משותף ומומחה לרפואה גרעינית בבית החולים רויאל חופשי
ניסויים פרה -קליניים במודלים של בעלי חיים היו מבטיחים. ניסויים עם תפיסת אלפא כמו 225AC-DOTATATE ו- 212Pb-dotamtate בעכברים וחולדות עיכבו את צמיחת הגידול ברעילות מינימלית לכליות או למח העצם. מחקרים קליניים, אף שהם עדיין ראשוניים מאוד, מהדהדים את האופטימיות הזו. ניסוי שלב I 212PB-DoTamtate דיווח על שיעור בקרת מחלות של 80% בקרב חולים תמימים PRRT, והרוויח אותו ייעוד לטיפול פריצת דרך הנחשק של ה- FDA. בינתיים, 225AC-Dotatate הראה שיעור בקרת מחלות המתקרב ל 90% בכמה קבוצות עם רשתות מתקדמות. אבל איך הזכיות המוקדמות הללו מתורגמות לתוצאות לטווח הארוך? ניסויים עתידיים יבדקו את ההשפעות לטווח הארוך יותר של טיפולים אלה, ואת תופעות הלוואי האפשריות שלהם, אם כי עד כה נראה כי כל השפעות בלתי-קחיות נדירות ואולי אינן גדולות יותר מאשר עם PRRT המקובל.
פסטשריפט לאגדה חיה
מאמר זה מתפרסם כחלק מפסטשריפט מיוחד המנציח את מאה המאה של ד"ר סימור רייכלין, טיטאן של נוירואנדוקרינולוגיה שנולד בשנת 1924. עבודתו החלוצית של ד"ר רייכלן על ויסות התאים הנוירו -אנדוקריניים באזורים יותר, ובהמשך לאחר מכן
אינטראקציות נוירו-אנדוקריניות-חיסוניות, הניחו את היסודות לתרנוסטים מודרניים-טיפות כמו TAT שמשלבות אבחון וטיפול. כעת, בן 100 שנה ועדיין חד קוגניטי, ד"ר רייכלין נותר אגדה חיה שדורות החוקרים בצורת חונכות. סקרנותו נוצרה על ידי טרגדיה אישית-איבדה את אחותו לגידול אנדוקריני לבלב-והניעה את פריצות הדרך שלו, משליטה היפותלמית על יותרת המוח ועד זיהוי גורמים משחררים הורמונים. ההתמקדות של הסקירה הזו ברשתות מהדהדת את מורשתו, ושואלת: כיצד יכול טאט לבנות על התובנות היסודיות שלו כדי להתמודד עם סוגי סרטן אנדוקריניים?
אתגרים באופק
למרות הבטחתו, טאט אינו ללא מכשולים. תפיסת אלפא כמו 213דה -ריקבון במהירות, מסבך ייצור ומסירה, ופולטות אלפא כמו 213Bi ו- 225AC יכול להיות מורכב למקור. מכשולים רגולטוריים, עלויות גבוהות והצורך במוזזימטריה מדויקת-מדידת מינון קרינה לאיברים — מהווים אתגרים נוספים. עם זאת, פתרונות צצים. חברות מתפתחות 212גנרטורים PB וטכניקות מיקרו -רמת מתקדמות יכולות לשכלל פרופילי בטיחות. פרופסור גרוסמן מציין, "אנחנו בנקודת מפנה. הטכנולוגיה כאן, אבל מדרג אותה ברציפות היא הגבול הבא." האם שיתוף פעולה בינלאומי או שיטות ייצור ידידותיות לסביבה יכולות לפתוח את המלא של TAT?
רעילות נותרה דאגה, אם כי נדירה. מטה-אנליזה יתד תופעות לוואי חמורות על 2-3%בלבד, אך נתונים לטווח הארוך הם נדירים. כליות, הפגיעות לאנרגיה העזה של חלקיקי אלפא, עשויים להוכיח גורם מגביל. החוקרים בוחנים משפרים כמו כימותרפיה או מעכבי PARP כדי להגביר את היעילות של טאט — העלאת שאלה נוספת: האם טיפולים משולבים יכולים להעצים את השפעתו מבלי לפגוע בבטיחות?
למה זה משנה עכשיו
רשתות, אף על פי שנדירות, נמצאות במגמת עלייה, ו- TAT מציע קו הצלה בו טיפולי בטא נופלים למשל כאשר גידולים פיתחו התנגדות. ניסויים מתמשכים, כמו מחקר Action-1 של 225AC-Dotatate, אמור להשוות אותו מול טיפול סטנדרטי, עם התוצאות המגיעות לשנים הקרובות. זהו סיפור של חדשנות מתהפכת בקצה הפריצה. מה יידרש כדי להביא טאט ממחקרי נישה לשימוש נרחב? ואיך זה יכול לעצב מחדש את הגישה שלנו לסוגי סרטן אחרים?
