מח עצם בריא (BM) מייצר כמעט את כל סוגי התאים בדם שלנו. הפרעות דם רבות מתרחשות כאשר תאי גזע hematopoietic (HSCs) בתפקוד לקוי של BM. הפרעות דם וסוגי סרטן רבים מטופלים בהקרנות או כימותרפיה, אשר כתופעת לוואי מדלדלת לא רק תאי גידול אלא גם תאים המטופואטיים כולל HSCs במצב BM-מצב המכונה מיאלופרסיה.
במקרים חמורים נדרשת השתלת HSC (HSCT) כדי לשחזר את ההמטופואזה. נישת BM היא סביבה מורכבת הכוללת תאים תומכים כגון תאי אנדותל (ECs) ותאי סטרומה מזנכימליים (MSCs) המקיימים פעילות HSC. תאים אלו נפגעים גם במהלך טיפולים מיאלואבלטיביים, והחלמה לקויה שלהם עלולה להוביל להפחתת יעילות הכימותרפיה וה-HSCT. עם זאת, המנגנונים העומדים בבסיס התאוששות הנישה של BM נותרו חמקמקים, ואסטרטגיות טיפוליות המכוונות להתאוששות נישה אינן מפותחות.
כדי לתת מענה לכך, צוות חוקרים בראשות פרופסור Atsushi Iwama מהמכון למדעי הרפואה, אוניברסיטת טוקיו, יפן, יחד עם ד"ר Shun Uemura מהמכון למדעי הרפואה, אוניברסיטת טוקיו, יפן, ד"ר Masayuki Yamashita מבית החולים לחקר ילדים סנט ג'וד, ארה"ב, וד"ר Taito Nishino מ- Nissan Chemical Corporation, ביצעו את התפקיד הפעיל של שני AP-YAP. ו-TAZ בנישת BM במהלך hematopoiesis רגנרטיבית, כמו גם להעריך את הפוטנציאל הטיפולי של הפעלת YAP/TAZ. הממצאים שלהם פורסמו בכתב העת דָם ב-22 ביוני 2026.
הצוות יצר סדרה של דגמי עכברים שבהם לִנְבּוּחַ/TAZ גנים נמחקו במיוחד ב-ECs, MSCs או תאים המטופואטיים. בתנאי מצב יציב, עכברים עם נוק-אאוט של YAP/TAZ ב-MSCs הראו מספרי HSC מופחתים ב-BM וגיוס HSC מוגבר לדם במחזור הדם, מה שמוכיח שפעילות YAP/TAZ בסיסית ב-MSCs חיונית לשמירה על HSCs ב-BM. לעומת זאת, נמצא כי YAP/TAZ בתאים המטופואטיים ניתנים לביטול במידה רבה הן במצב יציב והן בתנאים לאחר הפציעה.
כאשר נחשף לקרינה, ההתאוששות ההמטופואטית נפגעה באופן משמעותי בעכברים עם נוקאאוט YAP/TAZ ב-MSCs, בעוד שאיבוד של YAP/TAZ ב-ECs הוביל להרחבת כלי דם בולטת, מה שמעיד על כך ש-YAP/TAZ ב-MSCs וגם ב-ECs ממלא תפקיד קריטי בהחלמה בנישה של BM לאחר פציעה. מבחינה מכאנית, YAP/TAZ מסדיר גורמי שעתוק מרכזיים כגון Ebf1 ו Ebf3 ב-MSC, שמירה על זהות MSC וקידום הביטוי של גורמים המטופואטיים כגון Cxcl12 וגורמים אנגיוגניים.
בנוסף, YAP/TAZ ב-MSCs ו-ECs משפצים בתיאום כלי דם סינוסואידיים בעקבות פציעת BM. בסך הכל, תגובות נישה בתיווך YAP/TAZ חיוניות להתחדשות המטופואטית בעקבות טיפולים מיאלואבלטיביים.
החוקרים זיהו גם מולקולה קטנה בשם GA-003 המעכבת LATS1/2 קינאז ומגבירה את פעילות YAP/TAZ. כאשר עכברים קיבלו GA-003 לאחר הקרנה, התאוששות נישת BM הוגברה באופן משמעותי וההתחדשות ההמטופואטית הואצה. GA-003 גם קידם השתלה בעקבות HSCT ופעל באופן סינרגטי עם גורם מגרה מושבות גרנולוציטים, תרופה המשמשת בדרך כלל לטיפול נויטרופניה, כדי לשפר עוד יותר את התאוששות תאי הדם הלבנים.
למחקר שלנו עשויה להיות השפעה משמעותית על ידי הצגת קונספט טיפולי חדש המכוון לנישה של BM ולא לתאים המטופואטיים עצמם. זה עשוי לעורר מחקרים נוספים על התחדשות מונעת מיקרו-סביבה הכוללים מסלולי איתות דומים ברקמות."
Atsushi Iwama, פרופסור, המכון למדעי הרפואה, אוניברסיטת טוקיו
לסיכום, הזיהוי של הפעלת YAP/TAZ תרופתית כאסטרטגיה בת קיימא מספק בסיס לפיתוח תרופות עתידיות המתמקדות בנישות רקמות, מה שעשוי להרחיב את המחקר בטיפולים ממוקדי נישה על פני רפואה רגנרטיבית והקשרי מחלה. זה עשוי להשפיע על מגוון רחב של תחומי מחקר על ידי הצגת מסגרת מושגית חדשה המדגישה את תפקידה של המיקרו-סביבה הרקמה בהתחדשות.
"הגישה הטיפולית החדשה שלנו מטפלת במגבלה של טיפולים תומכים ומשפרת את ההתאוששות של נישת ה-BM, ובכך מאפשרת שיקום מתואם של שושלות תאי דם מרובות, כולל נויטרופילים, כדוריות דם אדומות וטסיות דם. יש לזה פוטנציאל לשפר את הניהול הכולל של סיבוכים המטופואטיים הקשורים לכימותרפיה, הקרנות, HSCT," מסכם פרופ' איוואמה.
