טבליות קטמין בשחרור מורחב מציעות תקווה חדשה לדיכאון עמיד לטיפול

במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת רפואת טבע, צוות בינלאומי של חוקרים העריך את היעילות, הבטיחות והסבילות של טבליות קטמין בשחרור מורחב (R-107) בחולים מבוגרים עם דיכאון עמיד לטיפול (TRD) באמצעות ניסוי אקראי מבוקר פלצבו שלב 2.

מחקר: טבליות קטמין בשחרור מורחב לדיכאון עמיד לטיפול: ניסוי שלב 2 אקראי מבוקר פלצבו. קרדיט תמונה: Djavan Rodriguez / Shutterstock

רקע כללי

במהלך שני העשורים האחרונים, ראיות משמעותיות הוכיחו את התכונות האנטי-דיכאוניות המהירות של קטמין בחולים עם TRD. רוב המחקרים כללו קטמין גזעי תוך ורידי מחוץ לתווית, עם האישור האחרון של אסקטמין תוך-אפי ל-TRD. רק כמה ניסויים מבוקרים אקראיים עבור TRD חקרו מינון פומי. קטמין ואסקטמין, הניתנים בדרכים שונות, מראים מינונים גבוהים יותר הקשורים לשיפור גדול יותר בדיכאון. החשיפה הממושכת של קטמין דרך הפה למטבוליטים, כגון נורקטמין, מעידה על כך שהוא פועל כפרו-תרופה. ניסוח טבליות בשחרור מורחב עשוי להיות יעיל ונסבל היטב עבור TRD. יש צורך במחקר נוסף כדי לייעל את המינון, להעריך את היעילות והבטיחות לטווח ארוך, ולהבין את המנגנונים העומדים בבסיס ההשפעות נוגדות הדיכאון של קטמין ב-TRD.

לגבי המחקר

הניסוי הקליני הרב-מרכזי הנוכחי שלב 2 נערך על פני 20 מרפאות פסיכיאטריות בניו זילנד, אוסטרליה, סינגפור וטייוואן. לאחר שלב פתוח של שבוע אחד כדי לא לכלול אנשים שאינם מגיבים, שלב כפול סמיות של 12 שבועות העריך את המגיבים. הניסוי עמד בסטנדרטים האתיים ונרשם (ACTRN12618001042235).

משתתפים בגילאי 18-80 עם מדריך אבחון וסטטיסטי להפרעות נפשיות (DSM)-5 הפרעת דיכאון מג'ורי, עמידים לפחות לשני תרופות נוגדות דיכאון, היו כשירים אם היו להם ציוני דירוג דיכאון מונטגומרי-אסברג (MADRS) ≥20. ההכללות כללו הפרעות רפואיות קשות, התוויות נגד קטמין, ממצאי מעבדה משמעותיים, סיכון התאבדות חמור, שימוש לאחרונה בסמים ומצבים פסיכיאטריים מסוימים.

חולים מתאימים קיבלו תווית פתוחה R-107 (120 מ"ג ליום) למשך חמישה ימים. המגיבים (MADRS ≤12, ≥50% הפחתה) חולקו אקראית למינונים של R-107 (30, 60, 120 או 180 מ"ג) או פלצבו פעמיים בשבוע במשך 12 שבועות. לא מגיבים יצאו מהמחקר. האקראיות והסנוורים נשמרו, עם מעקב אחר הציות באמצעות יומנים, החזרות מכולות ובדיקות טלפוניות.

נקודת הסיום העיקרית הייתה השינוי בציון MADRS מנקודת ההתחלה ליום 92, מנותח באמצעות ניתוח של שיתופיות. הערכות בטיחות כללו בדיקות מעבדה, אלקטרוקרדיוגרמות (ECG), בדיקות קוגניטיביות ודוחות תופעות לוואי. גודל המדגם כוון לשיפור משמעותי בציון MADRS עם R-107 בהשוואה לפלסבו, בהשתתפות 200 משתתפים ראשוניים כדי להבטיח 150 אקראי.

זמן עד להישנות ומדדי יעילות אחרים נותחו, תוך זקיפה שמרנית עבור ערכים חסרים כדי להבטיח ניתוח נקודת קצה ראשוני חזק.

תוצאות המחקר

בין מאי 2019 לאוגוסט 2021, נבדקו 329 אנשים לזכאות, כאשר 231 נכנסו לשלב ההעשרה בתווית פתוחה (ימים 1-5). ביום 8, 132 מתוך 231 משתתפים (57.1%) היו בהפוגה, ו-168 מתוך 231 (72.7%) היו מגיבים. לאחר אי הכללה של אנשים שאינם מגיבים, 168 מגיבים חולקו אקראית לטיפול כפול סמיות.

עד סוף המחקר (יום 92), 100 משתתפים הפסיקו את הטיפול, 94 מהם נבעו מחוסר יעילות (מוגדר על ידי ציון כולל של MADRS של ≥22). הפסקות הטיפול חולקו באופן הבא: פלצבו (26), 30 מ"ג (22), 60 מ"ג (19), 120 מ"ג (16) ו-180 מ"ג (11). שיעורי ההשלמה נעו בין 29.7% בקבוצת הפלצבו ל-56.2% בקבוצת ה-180 מ"ג, כאשר שיעורי השלמה גבוהים יותר קשורים למינונים גבוהים יותר של R-107. ההיענות לטיפול הייתה גבוהה, כאשר 96.4% מהמשתתפים דיווחו על תאימות של 80% או יותר.

ירידה ממוצעת גדולה יותר בציון הכולל של MADRS מהבסיס ליום 92 נצפו בכל קבוצות הטיפול בהשוואה לפלסבו. הירידה הגדולה ביותר הייתה בקבוצת הטיפול ב-180 מ"ג (6.1 נקודות; 95% CI 1.00 עד 11.16; P = 0.019), שהייתה מובהקת סטטיסטית. הירידה הממוצעת בציוני MADRS הייתה גבוהה יותר בדרך כלל בקבוצות של 120 מ"ג ו-180 מ"ג בהשוואה לקבוצות במינון נמוך יותר. הפחתות היו גדולות יותר בקרב נשים, משתתפים מתחת לגיל 65, אלו שנטלו תרופות נוגדות דיכאון ואלו מעל משקל הגוף החציוני בהשוואה לעמיתיהם.

במהלך שלב ההעשרה בתווית פתוחה, הירידה הממוצעת בציון הכולל של MADRS הייתה 18.5 נקודות (95% CI 17.37 עד 19.69). ביום 8, 57.1% השיגו הפוגה (MADRS ≤10), ו-72.7% השיגו תגובה (ירידה של 50% יותר מהבסיס). בשבוע 13, שיעורי הפוגה והתגובה היו גבוהים יותר בזרועות הטיפול הפעיל בהשוואה לפלסבו, עם מובהקות סטטיסטית עבור קבוצת המינון של 120 מ"ג בתגובה לטיפול (48% לעומת 24.3%, P = 0.046).

רוב ההתקפים התרחשו במהלך 4 השבועות הראשונים של טיפול כפול סמיות. זמני ההישנות החציוניים עלו עם מינונים גבוהים יותר של R-107, כאשר קבוצת 180 מ"ג הראתה זמני הישרדות ארוכים יותר באופן משמעותי בהשוואה לפלסבו.

תופעות לוואי נוטרו לאורך כל המחקר. במהלך השלב הפתוח, תופעות הלוואי השכיחות כללו סחרחורת, כאבי ראש, ניתוק, עייפות ובחילות, כאשר 11.6% דיווחו על ניתוק. השינויים הממוצעים בלחץ הדם היו מינימליים. בשלב הכפול-סמיות, רוב תופעות הלוואי היו קלות או בינוניות. תופעות לוואי חמורות התרחשו בשמונה משתתפים, כאשר אף אחת לא נחשבה קשורה לטיפול. הערכות בטיחות לא הראו שינויים משמעותיים, כולל בדיקות מעבדה, א.ק.ג. והערכות קוגניטיביות.

מסקנות

לסיכום, במחקר זה, 231 חולים עם TRD קיבלו R-107 (120 מ"ג ליום) במשך חמישה ימים, ו-168 מגיבים (72.7%) חולקו באקראי למינונים שונים של R-107 כפול סמיות או פלצבו למשך 12 שבועות. המינון של 180 מ"ג הראה שיפור משמעותי בתסמיני דיכאון בהשוואה לפלסבו, עם תופעות לוואי מינימליות כגון דיסוציאציה והרגעה. רוב המינונים התרחשו בבית, מה שמשפר את הנוחות. עיצוב ההעשרה הפחית את ההשפעה של אי-מגיב, והראה את היתרונות הפוטנציאליים של קטמין אוראלי בשחרור מורחב על פני צורות אחרות.