מחקר חדש מצא כי שינוי כימי בגנום ה-HIV-1 RNA שתפקידו היה עניין של ויכוח מדעי הוא המפתח ליכולת של הנגיף לשרוד ולשגשג לאחר הדבקה של תאי מארח.
שינוי זה ל-HIV-1 RNA, שינוי כימי זעיר על אבן הבניין של אדנוזין של RNA המכונה m6A, הוא תהליך עריכת RNA נפוץ בכל צורות החיים הכרוך בשינוי ביטוי גנים וייצור חלבון. האפקט הפונקציונלי מייצג לעתים קרובות פתרון תאי אך, במקרים מסוימים, מוביל למחלה.
על ידי פיתוח התקדמות טכנולוגית לצפייה באורך מלא של HIV-1 RNA, חוקרים מאוניברסיטת אוהיו סטייט גילו שהשינוי ב-m6A מתרחש כמעט אך ורק בשלושה מיקומים ספציפיים בגנום HIV-1 RNA – מתוך סך 242 האתרים הפוטנציאליים שיכולים להכיל m6A – ושלושת ה-m6A הללו חיוניים בשכפול ויראלי. הממצא הצביע על כך שעודפות מובנית במערכת, וניתוחים נוספים העלו שזהו המקרה של HIV-1.
"אתרים אלו חשובים מאוד לייצור חלבוני וירוס ולהפקת RNA גנומי ויראלי", אמר מחבר המחקר הבכיר סנגו קים, פרופסור חבר למדעי הביו-וטרינריים וחוקר במרכז לחקר רטרו-וירוס באוניברסיטת אוהיו סטייט.
"שאלה מסקרנת היא, מדוע HIV שומר על מספר m6A? המסקנה שלנו היא ש-m6A הוא כל כך חשוב ש-HIV רוצה שיהיו לו כפולות כדי שתהיה יתירות. אם הוא מאבד אחד או שניים, זה בסדר. אם הוא מאבד את שלושתם, זו בעיה ."
אף על פי שכל פיתוח תרופה הקשור לעבודה זו עוד שנים, קים אמר שהממצא מצביע על כך שהתמקדות בשינויי m6A הספציפיים לאתר יכולה להיות הבסיס לתכנון טיפול חדש וחשוב לזיהום ב-HIV.
המחקר מתפרסם היום (11 באפריל, 2024) בכתב העת מיקרוביולוגיה של הטבע.
HIV-1, הסוג הנפוץ ביותר של נגיף הכשל החיסוני האנושי, תוקף תאי חיסון ומשתמש בהם כדי ליצור עותקים של עצמו. על פי ההערכות, כ-1.2 מיליון אנשים בארצות הברית סובלים מ-HIV, על פי הדו"ח לשנת 2023 של המרכז לבקרת מחלות ומניעתן.
הנגיף הוא דוגמה טובה מדוע מחקר על שינוי RNA מקבל תשומת לב רבה בשנים האחרונות, אמר קים. פעם נחשבו ל"בחור האמצעי" בין הגנים של ה-DNA לחלבונים מקיימים חיים, RNA ידוע כיום כמכיל לא רק מידע גנטי, אלא גם בעל משמעות תפקודית – בין השאר בגלל השינויים הכימיים הנלווים למשימת השליח שלו.
במיוחד מכיוון ש-HIV הוא נגיף RNA עם גנום RNA קומפקטי מאוד, הוא צריך לקודד את כל המידע ההישרדותי בתוך גנום ה-RNA שלו – הוא משתמש לא רק ברצפי נוקלאוטידים, אלא בכל התכונות הכימיות והמבניות של ה-RNA כקודים לביצוע שלו. זיהום של תאי מארח. אנחנו יודעים שכל היבט של תפקוד RNA הוא חשוב מאוד, אבל אנחנו לא באמת יודעים איך בדיוק השינויים הכימיים והמבניים האלה של RNA מווסתים זיהום בנגיף".
סנגגו קים, פרופסור חבר למדעי ביו וטרינרי וחוקר במרכז לחקר רטרו-וירוס באוניברסיטת אוהיו סטייט
למרות שידוע ששינוי ה-m6A (קיצור של N6-methyladenosin) קיים ב-HIV-1, מחקרים קודמים העלו תוצאות סותרות לגבי האם הוא עזר או הזיק לנגיף, בעיקר בגלל מיקומו לא ידוע והמאמצים להבין את השפעתו היו מבוססים על לדפוק את הגנים של התא המארח במקום לשנות את הגנום של הנגיף עצמו.
קים ועמיתיו השתמשו – ושכללו – טכניקה הנקראת רצף RNA ישיר ננופורי כדי לראות את אורך מלא של גנום ה-RNA של HIV-1, שקשה לצפות בו מכיוון ש-RNA הוא מולקולה בלתי יציבה ומורכבת הידועה לשמצה.
הצוות גילה לראשונה את שלושת השינויים ב-m6A ואת המיקומים הספציפיים שלהם. משם, החוקרים ניתחו מולקולות RNA בודדות עם הרכבים נפרדים של שינויים ב-m6A, כולל אלו עם מספר m6A ואלה עם רק אחד משלושת ה-m6A. הם מצאו שכל אנסמבל של שינויים ב-m6A, ללא קשר למספר או למיקום של m6A, יצר שינויים תפקודיים דומים. הסרה של שלושתם, לעומת זאת, גרמה להשפעות הרסניות על וירוסים – מתנה מתה לכך שה-m6A האלה מיותרים.
"עד עכשיו לא ידענו אילו נוקלאוטידים מדויקים משתנים וכיצד הם פועלים, ואיך זה חשוב לווירוסים או איך זה חשוב לתאים. המאמר שלנו מתייחס למפתחות לשאלות חשובות אלה", אמר קים.
"מדוע ש-HIV יצטרך את כל שלושת השינויים אם הם מתפקדים באותו אופן?" הוא אמר. "המחקר שלנו הוא הראשון שהראה ש-HIV-1 מנצל את המנגנון הייחודי והחשוב הזה ברמת ה-RNA לטובתו האבולוציונית".
כמעט כל תרופות ה-HIV הקיימות חוסמות את שכפול הנגיפים, אך אין תרופות המעכבות את ייצור ה-RNA והחלבון הנגיפי. יש עוד מה ללמוד על שינוי ה-RNA ב-HIV-1, אבל קים אמר שהעבודה מרמזת על הפוטנציאל לפתח טיפולים שיכולים למקד את השלבים המאוחרים האלה.
מחקר זה מומן על ידי המכונים הלאומיים לבריאות, משרד ההגנה האמריקאי, משרד האנרגיה של ארה"ב וקרן C. Glenn Barber Fund Trust.
מחברים שותפים כוללים את אליס באק, גא-און לי, שרה גולקונדה, אנסטסיוס מנגנאריס, שוליאנג צ'ן, נגאראג'ה טירומורו, האנה יו, שייונג קים, כריסטופר קימל, אוליבייה זבלוקי ומתיו סאליבן ממדינת אוהיו, אסיף רייהאן ובלאסוברהמניאם אדפאלי מהאוניברסיטה. מסינסינטי, ולי וו מאוניברסיטת איווה.
