Search
מערכות תחבורה מרכזיות מעודדות צמיחה מהירה של E. coli במחלות UTI

חשיפת תפקידם של גנים SOS בהישרדות E. coli במהלך טיפול אנטיביוטי

כאשר E. coli מזהה נזק לחומר הגנטי שלו, הוא שולח אות SOS שמשנה את הפעילות בתוך התאים.

"החיידקים נכנסים למצב חירום מלא", אומרת המועמדת לדוקטורט Olaug Elisabeth Torheim Bergum באוניברסיטה הנורבגית למדע וטכנולוגיה (NTNU).

תאר לעצמך שיש לך כאב גרון מאוד. אתה חולה, כואב לך הגרון, וביקור אצל הרופא מאשר שהכאב נובע מזיהום חיידקי. אתה מקבל מרשם לאנטיביוטיקה, שמסדרת במהירות את כאב הגרון שלך. אתה מרוצה שהטיפול הצליח – אבל איך החיידקים חוו את המצב?

טיפול אנטיביוטי גורם נזק לחיידקים. הנזק הזה יכול ללבוש צורה של דברים רבים ושונים, אבל לרוב הוא כרוך בפגיעה בחומר הגנטי, ב-DNA, ומפעיל תגובת SOS בחיידק".

Olaug Elisabeth Torheim Bergum, המחלקה לרפואה קלינית ומולקולרית, NTNU

היא חקרה כיצד החיידק הפתוגני אי קולי מגיב כאשר הוא נחשף לכמויות קטנות ולא קטלניות של האנטיביוטיקה ציפרלקס.

ציפרלקס היא כיום אחת מהאנטיביוטיקה הנפוצה ביותר בעולם, ופועלת על ידי תקיפת ה-DNA בתאי החיידק.

"הוא נקשר לחלבון שעוזר לשמור על המבנה התקין של ה-DNA, על ידי חיתוך וחבור של גדילי ה-DNA. זה הכרחי מכיוון שהעתקה וקריאה של DNA יוצרת לחץ על מולקולת ה-DNA", מסביר ברגום.

תיקונים ראשוניים

במילים אחרות, החלבון שומר על גדיל ה-DNA מסודר בזמן שתא החיידק ממשיך לתפקד. כאשר החיידק עומד להתחלק, הוא מבטיח ששכפול ה-DNA מתרחש בצורה בטוחה ומסודרת. עם זאת, כאשר האנטיביוטיקה נקשרת לחלבון, התפקוד הזה נמנע והדברים הופכים לכאוטיים למדי.

פעילויות נפוצות רבות בחיידק, כגון שכפול, מופסקות. זה בא לידי ביטוי בכך שהחיידקים משנים את צורתם.

"אז ה-DNA ניזוק, כולל היווצרותם של גדילים בודדים של DNA לא שלם בתוך התא", אומר ברגום.

כאשר גדילים בודדים אלה נוצרים, זה כמו להדליק גפרור מתחת לגלאי עשן. חלבונים אחרים מזהים את שברי ה-DNA הפגועים והאזעקה מופעלת. זה מצב דרמטי עבור תאי החיידק, שניתן לראות גם בעין בלתי מזוינת.

"הכל בידיים למשאבות. פעילויות נפוצות רבות בחיידק, כמו שכפול, מופסקות. זה בא לידי ביטוי בכך שהחיידקים משנים צורה. בדרך כלל, אי – קולי חיידקים הם בצורת מוט, אך כאשר הם נחשפים לציפרלקס, הם הופכים לחוטים ארוכים. החיידקים נותנים עדיפות לתיקון הנזק".

אם הם לא מצליחים לתקן את הנזק ללא דופי, הם יעברו לשלב הבא.

"אם התיקונים אינם יעילים, המוצא האחרון הוא לשנות את ה-DNA. זה כאשר הם עוברים מוטציה. תגובה זו עוזרת לחיידקים להסתגל ולהיות עמידים לאנטיביוטיקה", אומר ברגום.

פיתוח התנגדות

בדרך כלל, קורס אנטיביוטיקה יינתן במינונים כה גדולים עד שהנזק ל-DNA גדול מכדי לתקן אותו. עם זאת, במחלקה לרפואה קלינית ומולקולרית ב-NTNU, חוקרים מעוניינים לגלות מה קורה כאשר חיידקים למעשה מנצחים במאבק באנטיביוטיקה באמצעות תגובת ה-SOS שלהם.

לדעת בדיוק כיצד מתרחשים תהליכי התיקון והמוטציה חשובה על מנת לנטרל עמידות לאנטי-מיקרוביאלית. ברגום ועמיתיה בחרו אפוא לבחון הן כיצד מופעלים 'גנים SOS' והן כיצד החיידקים משתמשים בחלבונים ומולקולות קטנות כדי לתקן את הנזק שנגרם מהאנטיביוטיקה.

"כשהאזעקה נשמעת, 60 גנים שונים מופעלים בתוך התא. בעבר חשבו שהגנים מופעלים בזמנים שונים, כלומר מופעלים תחילה הגנים המשמשים לייצור החלבונים הדרושים בשלב הראשוני של עבודת התיקון, ולאחר מכן קבוצת הגנים הבאה מופעלת."

עם זאת, החוקרים ב-NTNU גילו שכל הגנים מופעלים בו זמנית.

"הוויסות לא מתרחש ברמת הגן, אלא ברמת החלבון, וזה ידע חדש", אומר ברגום.

"התוצאות שלנו שונות מאלו שהופקו במחקרים אחרים. ייתכן שהסיבה לכך היא שגידלנו את החיידקים בביוריאקטור, שבו יש לנו שליטה מלאה על תנאי הגידול. זה נותן לנו תוצאות שקל יותר להתרבות".

תרומה לתרופות חדשות

החוקרים השתמשו בשיטות שבהן הם יכולים למדוד הפעלת גנים, חלבונים ומולקולות קטנות.

"מחקר זה הוא הראשון שבחן את כל שלוש הרמות של תגובת SOS בו-זמנית. ביצענו גם מדידות תכופות, מדקה אחת לאחר חשיפה של החיידקים לאנטיביוטיקה ועד שעתיים לאחר מכן. זה מספק הבנה טובה של ציר הזמן", אומר ברגום.

אז אולי תחשוב שמניעת התפתחות עמידות לא צריכה להיות בעיה, מכיוון שהיא רק דורשת הקפדה על מינון גדול מספיק של האנטיביוטיקה. עם זאת, לדברי ברגום, זה לא כל כך פשוט.

"כאשר מטפלים בזיהום, לא כל החיידקים ייחשפו לאנטיביוטיקה באותה מידה. ייתכן שהדבר נובע מספיגה שונה בין רקמות שונות וכי חלק מהחיידקים עמידים יותר באופן טבעי. לכן, חלק מהחיידקים יכולים לפתח עמידות".

חיידקים יכולים לפתח עמידות גם בטבע.

על ידי למידה נוספת על אופן פעולת תגובת ה-SOS, ניתן לפתח חומרים שתוקפים את המנגנונים הללו.

"במים ובביוב יש הרבה אנטיביוטיקה, אם כי במינונים נמוכים. לכן חשוב להפחית את השימוש באנטיביוטיקה", אומר ברגום.

התובנה החדשה לגבי אופן פעולת תגובת ה-SOS תהיה שימושית בפיתוח תרופות חדשות.

"העולם זקוק לאנטיביוטיקה חדשה, ולידע נוסף על מנגנוני העמידות. על ידי למידה נוספת על אופן פעולת תגובת ה-SOS, ניתן לפתח חומרים שתוקפים את המנגנונים הללו. חומרים אלה, הנקראים מעכבים, ניתנים לאחר מכן יחד עם אנטיביוטיקה כמו ציפרלקס. כדי למנוע התפתחות עמידות", אומר ברגום.

המחקר היה חלק מפרויקט TAMIR (מיקוד עמידות לאנטי-מיקרוביאלית על ידי עיכוב תגובות סטרס של חיידקים), בראשות פרופסור מרית אוטרליי ב-NTNU. העבודה ממומנת על ידי תוכנית המחקר הלאומית של קרן Trond Mohn ב-AMR ו-NTNU.

דילוג לתוכן