שיעור ההידבקות ב-HIV ממשיך לעלות ברחבי העולם. כ-40 מיליון אנשים חיים עם HIV-1, זן ה-HIV הנפוץ ביותר. אף על פי שניתן כיום לטפל בסימפטומים בצורה טובה יותר עם טיפול לכל החיים, אין תרופה להעלמת הנגיף באופן מלא מהגוף, ולכן חולים עדיין נאבקים לעתים קרובות עם בעיות בריאותיות קשורות, תופעות לוואי, סטיגמה חברתית ועמידות לתרופות.
אחד מאפיקי הטיפול המבטיחים ביותר הוא שיבוש שכפול ה-HIV על ידי פגיעה בתפקוד האינטגראז, חלבון על שם תפקידו בשילוב חומר גנטי ויראלי בגנום המארח האנושי. עם זאת, מדענים שמו לב לאחרונה כי אינטגראז עושה יותר מסתם אינטגרציה. מאוחר יותר במחזור השכפול של HIV, אינטגראז מקיים אינטראקציה עם RNA ויראלי כדי לעזור לנגיף להתפשט ולהדביק תאים חדשים.
לקיחת שני התפקידים הנבדלים הללו – תחילה עם DNA, ואז RNA – דורשת שינויים במבנה החלבון של אינטגראז. חוקרי מכון סאלק תפסו לאחרונה את השינויים המבניים החשובים הללו בפעם הראשונה, ויצרו מודלים תלת מימדיים חדשים של אינטגראז בשני התפקידים. כעת, מדענים יכולים לחבר את הנקודות בין הצורה והתפקוד של אינטגראז כדי להתחיל לפתח תרכובות שעלולות לפגוע בתפקודים ברורים של אינטגראז, ובתמורה, לטפל טוב יותר באנשים החיים עם HIV.
המחקר החדש פורסם ב תקשורת טבע ב-24 באוקטובר 2025, ומומן הן על ידי מימון מחקר פדרלי מהמכונים הלאומיים לבריאות והן על ידי פילנתרופיה פרטית.
רק עכשיו אנחנו מגלים שחלבוני האינטגראז האלה שחקרנו במשך שנים מבצעים פונקציות בלתי צפויות, כמו אינטראקציה עם RNA. קביעת האופן שבו אינטגראז מקיים אינטראקציה עם RNA תעזור לנו להבין טוב יותר את התפקיד החדש הזה וליידע את התכנון של תרופות חדשות ויעיל יותר ל-HIV."
דמיטרי ליומקיס, דוקטורט, סופר בכיר, פרופסור חבר ובעל הקתדרה לפיתוח של Hearst Foundations ב-Salk
סלול את הדרך לתרופות מכוונות אינטגראז חדשות
כאשר נגיף מדביק תא, הוא מחדיר את החומר הגנטי שלו (DNA או RNA) לגנום המארח וחוטף את המנגנון של התא כדי לייצר יותר מהנגיף. נגיפי RNA מסורתיים חייבים להביא כלי שכפול RNA משלהם מכיוון שהתאים נועדו רק לשכפל DNA. עם זאת, HIV הוא רטרו-וירוס, כלומר הוא יכול לבצע הנדסה הפוכה של DNA מ-RNA. ברגע שהוא הדביק תא, הנגיף משתמש ב-RNA הזה כדי ליצור DNA ויראלי משלים, שאותו הוא מחדיר לגנום של התא עצמו. משם, התא הופך למפעל HIV שמוציא RNA ויראלי חדש שנארז ונשלח להדביק תאים נוספים.
אינטגראז מבצעת את תהליך החדרת ה-DNA, שהוא סימן היכר של מחזור השכפול הנגיפי, מה שהופך את החלבון למטרה ברורה עבור תרופות HIV-1 כמו Dolutegravir. עם זאת, HIV-1 מתפתח במהירות ונוטה לפתח עמידות לתרופות. בשנת 2023, ליומקיס גילה כיצד אינטגראז מתאים את המבנה שלו כדי להתחמק מ-Dolutegravir.
חקר מנגנוני העמידות לתרופות היא אחת הדרכים להתמודד עם האבולוציה המהירה של HIV-1. דרך נוספת היא לפתח תרופות חדשות המכוונות לתהליכים חדשים. במקום לכוון לאינטגראז במהלך החדרת DNA, תרופות עתידיות יכולות במקום זאת למקד לאינטגראז בתפקידו השני שהתגלה לאחרונה: אינטראקציה עם ה-RNA הנגיפי החדש שיוצר כשהוא ארוז לתוך וירוסים בהתהוות שעזבו את התא.
שני מבנים נפרדים חושפים את הגמישות המפתיעה של אינטגרזה
"מעט מאוד ידוע על מה שעושה אינטגראז בשלבים המאוחרים של שכפול HIV", אומר המחבר הראשון טאו ג'ינג, PhD, חוקר פוסט-דוקטורט במעבדה של ליומקיס. "השימוש שלנו במיקרוסקופ קריו-אלקטרון כדי לגלות את הארכיטקטורה של אינטגראז בתקופה מסתורית זו הוא צעד משמעותי לחקר ה-HIV."
מיקרוסקופ קריו-אלקטרון מאפשר לחוקרים לראות את המבנה התלת-ממדי של חלבון כפי שהוא מתרחש בטבע. בדיוק כמו שהארכיטקטורה של בניין מודיעה על תפקידו (חשבו על פריסת בית קולנוע לעומת מסעדה), גם ארכיטקטורת חלבון מודיעה על תפקידו. עם שרטוט מבני של חלבון ביד, מדענים יכולים להתחיל לדמיין איך הוא עובד ולראות תרכובות שישתלבו במבנה שלו כדי לשפר או לעכב אותו.
החוקרים השתמשו במיקרוסקופ קריו-אלקטרונים כדי לאסוף שני מבנים אינטגרזים ברורים: 1) הצורה המשלבת את ה-DNA הנגיפי בגנום של התא המארח, ו-2) הצורה שכנראה מקיימת אינטראקציה עם ה-RNA הנגיפי החדש שנוצר בהמשך תהליך שכפול ה-HIV.
ראשית, הם קבעו את הארכיטקטורה של אינטגראז כפי שהוא יוצר את ה"אינטאסום" – מכלול מיוחד של חלבונים ודנ"א ויראלי. בצורה אינטסומה זו, אינטגראז מורכב מארבעה קומפלקסים זהים בארבעה חלקים המתחברים ליצירת קומפלקס אחד בן 16 חלקים. מבנה ענק זה מקיף את ה-DNA הנגיפי, ומחזיק אותו במקום כדי להקל על שילובו עם הגנום המארח.
שנית, הם קבעו את ארכיטקטורת החלבון המסתורית יותר של אינטגראז כשהיא מקיימת אינטראקציה עם RNA. בשלב זה, החלבון נוטש את הקומפלקס הענק בן שישה עשר חלקים לטובת קומפלקס פשוט וקטן יותר בן ארבעה חלקים. בהתבסס על מבנה זה של ארבעה חלקים, לצוות יש רעיון כיצד אינטגראז עשוי לקיים אינטראקציה עם RNA, והם מתכננים מחקרי המשך כדי לאשש את החשדות שלהם.
אינטגראז הוא חלבון בעל יכולת הסתגלות גבוהה, המסוגל להיבנות לקומפלקס בן 16 חלקים, ואז להתפרק בחזרה לקומפלקס בן ארבעה חלקים. ליומקיס אומר שהגמישות הזו מפתיעה, ולמרות שחלק מהשינויים המבניים הם עדינים, הם יכולים לעשות הבדלים מהותיים בתהליך פיתוח התרופה.
"יצרנו את השרטוטים הראשונים למבנה של אינטגראז במהלך השלבים המכריעים הללו בשכפול ה-HIV", אומר הסופר הראשון זלין שאן, PhD, חוקר פוסט-דוקטורט במעבדה של ליומקיס. "עכשיו אנחנו יכולים להשתמש בשרטוטים האלה כדי לעצב תרופות חדשות שמתאימות למבנה הזה ולשבש את פלישת ה-HIV-1 ותהליך השכפול ההרסני".
מחברים אחרים כוללים את אוויק ביזוואז, זיואן ז'אנג, ג'נבייב גריי, היי ג'ונג שין, בו ז'ואו, דריו פאסוס, טימותי ס. שטרוצנברג, סריראם אייר, לאונרדו אנדרדה ויוקסואן ז'אנג מסאלק; טונג דין ו-Mamoka Kvaratskhelia מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת קולורדו; סוין ג'אנג ואלן אנגלמן ממכון הסרטן דנה-פרבר ובית הספר לרפואה של הרווארד; ג'ולייט גרינווד וג'ן לי ממכון הסרטן דנה-פרבר; ומין לי ורוברט קרייג'י מהמכון הלאומי לסוכרת ומחלות עיכול.
העבודה נתמכה על ידי המכונים הלאומיים לבריאות (U01 AI136680, R01 AI146017, U54 AI170855, R01 AI184419, R37 AI039394, U54 AI170791, תוכנית פנים-מוטורית של ה- NIDSG4 P30CI, R01 AI184419, R37 GM151305, GM148049-03, P41 GM103311, S10OD032467), Margaret T. Morris Foundation, Hearst Foundation, Salk Pioneer Fellowship וקרן אריק וונדי שמידט.
