1. רקע מחקר
סוכרת מסוג 2 (T2DM) היא הפרעה מטבולית נפוצה ביותר ברחבי העולם. מעבר לוויסות גלוקוז, הוא מפעיל השפעות משמעותיות על מערכת העצבים המרכזית. עדויות אפידמיולוגיות ונוירו-הדמיה מצביעות על כך שאנשים עם T2DM נמצאים בסיכון מוגבר באופן משמעותי לירידה קוגניטיבית ודמנציה, הקשורים קשר הדוק לשינויים ניווניים במבנה המוח-חלקי באזורים תת-קליפתיים כמו ההיפוקמפוס, אמיגדלה, קאודט ותלמוס. אזורים אלה ממלאים תפקידים קריטיים בזיכרון, בוויסות רגשי ובשליטה מוטורית, והוכחו כמציגים הפחתת נפח ניכרת וחריגות מבניות אצל אנשים עם T2DM.
מחקרי הדמיה עצבית נוכחית אפיינו באופן שיטתי את חריגות המוח המבניות הקשורות ל- T2DM. עם זאת, המנגנונים הגנטיים הבסיסיים המניעים שינויים אלה נותרו לא ברורים. T2DM הוא הפרעה פוליגנית אב-טיפוסית, עם מחקרי אסוציאציה רחבי היקף רחבי הגנום (GWAS) לאחר שזיהו מאות לוקוסים גנטיים נלווים. באופן דומה, הידוע כי הנפח והמורפולוגיה של מבני מוח תת -קליפתיים מושפעים מאוד מגורמים גנטיים. עדויות מתעוררות מצביעות על חפיפה גנטית פוטנציאלית בין T2DM למבנה המוח. למשל, הגן הסיכון T2DM TCF7L2 נקשר לנפח אמיגדלה, וה- HP 1-1 הגן נקשר לנפח ההיפוקמפוס. יתרה מזאת, ציוני הסיכון הפוליגניים עבור המוגלובין גליזציה (HBA1C) הראו אסוציאציות עם נפח החומר האפור, והסיכון הגנטי למספר תכונות מורפולוגיות היפוקמפוסיות היה קשור ל- T2DM. אמנם ממצאים אלה מספקים תובנות ראשוניות, אך עדיין עדיין חסרה חקירה מקיפה של הארכיטקטורה הגנטית המשותפת בין T2DM לבין חריגות מבניות מוחיות. יש צורך במחקר נוסף כדי להבהיר את המסלולים המולקולריים הבסיסיים והמנגנונים הביולוגיים.
2. התקדמות מחקר
המחברים העריכו באופן שיטתי את החפיפה הפוליגנית ואת הארכיטקטורה הגנטית המשותפת בין T2DM ונפחי מבני המוח התת -קליפתיים, כולל תלמוס דו צדדי, קאודאטה, פוטמן, פלידום, היפוקמפוס, אמיגדלה ואקומבנס. ניתוח מערבלים חשף כי ל- T2DM יש פוליגניות גבוהה וגילוי נמוך, ומשתף דרגות שונות של חפיפה גנטית רחבה בגנום עם אזורי מוח תת-קליפתיים, כאשר מקדמי קוביות נעים בין 22.4% ל 49.6% (איור 1).
באמצעות גישת קצב הגילוי השגוי המותנה, המחקר זיהה 229 לוקוסים הקשורים ל- T2DM (כולל 5 לוקוסים חדשים) ו- 220 לוקוסים הקשורים למבני מוח תת -קליפתיים (כולל 16 לוקוסים חדשים). יתר על כן, ניתוח קצב גילוי שווא שווא חשף 129 לוקוסים משותפים הקשורים במשותף ל- T2DM ולנפחים תת -קליפתיים (איור 2). ביניהם, Rs429358 על כרומוזום 19 (ממוקם ב Apoe גן) הראה את הקשר החזק ביותר הן עם נפח הדו -צדדי של Acumbens והן T2DM, והציג ציון פתוגניות פונקציונלי גבוה (איור 3 א).
בהערה התפקודית, מרבית ה- SNPs המשותפים היו ממוקמים באזורים אינטרוניים או בין -גניים. בסך הכל הומפצו 769 גנים המקודדים לחלבון מה- SNPs המועמדים, והראו ביטוי גבוה ברקמות הלבלב, הכבד והלב, והיו מעורבים בתהליכים ביולוגיים שונים כולל חילוף חומרים אנרגטי, נוירוגנזה והתפתחות של מערכת העצבים. ניתוח מסלול התפתחותי גילה כי גנים המשותפים בין T2DM לאזורי מוח תת -קליפתיים מרובים התבטאו מאוד במהלך תקופת העובר וירדו בהדרגה לאחר הלידה, מה שמצביע על תפקידם הפוטנציאלי בהתפתחות המוח המוקדמת (איור 3).
עוד ניתוח אסוציאציה כלל טרנסקריפטום (TWAS) אישר את הקשר הכפול של מספר גנים מרכזיים (למשל, TUFM– Jazf1) עם T2DM וגם עם נפחי אזורי המוח הספציפיים (איור 4).
3. נקודות מבט עתידיות
מחקר זה חשף באופן שיטתי את החפיפה הגנטית בין T2DM למבני מוח תת -קליפתיים, והבהיר את לוקוסים הגנטיים המשותפים שלהם, גנים משותפים ואת המסלולים הביולוגיים הפוטנציאליים המעורבים. עבודה בין תחומית זו לא רק מעמיקה את ההבנה שלנו כיצד T2DM משפיעה על בריאות המוח, אלא גם מקדמת שינוי במחקר המחלות המטבוליות מהתמקדות מסורתית במטבוליזם היקפי למערכת העצבים המרכזית. הממצאים מספקים עדויות גנטיות קריטיות לחיזוי סיכונים, זיהוי סמן ביולוגי ואסטרטגיות התערבות מוקדמות הממוקדות לשינויים מבניים מוחיים הקשורים ל- T2DM, ומציעים כיוונים חדשים לתרגום קליני ומניעת דיוק בממשק המטבוליזם של המוח.
