כ-5,000 אנשים בארה"ב מפתחים טרשת צדדית אמיוטרופית (ALS) מדי שנה. בממוצע, הם שורדים רק שנתיים עד חמש שנים לאחר שאובחנו, על פי המרכז לבקרת מחלות ומניעתן. המחלה הנוירודגנרטיבית המתקדמת במהירות גורמת למוות של נוירונים במוח ובחוט השדרה, וכתוצאה מכך חולשת שרירים, אי ספיקת נשימה ודמנציה. למרות האופי ההרסני של המחלה, מעט ידוע על מה שגורם לראשונה להידרדרות של נוירונים מוטוריים בהופעת ALS.
כעת, חוקרים מאוניברסיטת קליפורניה בסן דייגו ועמיתיהם מדווחים שהם זיהו מסלול מפתח שגורם לניוון נוירו-עצבי בשלבים המוקדמים של המחלה. הממצאים עשויים להוביל לפיתוח טיפולים למניעת או להאט את התקדמות ALS בשלב מוקדם, לפני שנגרם נזק גדול. המחקר פורסם ב-31 באוקטובר 2024 ב עֲצָבוֹן.
חלבון בשם TDP-43 ממוקם בדרך כלל בגרעין של נוירונים מוטוריים, שם הוא מווסת את ביטוי הגנים הנדרש לתפקוד התאים. מחקרים הראו שכאשר TDP-43 במקום מצטבר בציטופלזמה, מחוץ לגרעין, זהו סימן מובהק של ALS. איך החלבון מגיע למקום הלא נכון, מה שמוביל לניוון עצבי, הדהים את החוקרים עד עכשיו.
כאשר אתה רואה חולה עם ALS ורואים את החלבון TDP-43 מצטבר בציטופלזמה, זה כמו אתר התאונה שבו כל המכוניות כבר התרסקו, אבל זה לא האירוע ההתחלתי".
Gene Yeo, Ph.D., סופר מקביל, פרופסור במחלקה לרפואה סלולרית ומולקולרית בבית הספר לרפואה באוניברסיטת סן דייגו ומנהל המרכז לטכנולוגיות RNA וטיפולים ומרכז החדשנות של מכון תאי הגזע של סנפורד
בעודו מתחקה אחר האירועים שהובילו ל"תאונה", מסביר יאו שחלבון נוסף, הנקרא CHMP7 -; נמצא בדרך כלל בציטופלזמה -; במקום זאת מצטבר בגרעין, וגורם למפל של אירועים שבסופו של דבר מובילים לניוון של נוירונים מוטוריים. אבל מה גורם ל-CHMP7 להצטבר בגרעין מלכתחילה?
Yeo והצוות שלו ערכו בדיקה לאיתור חלבונים קושרי RNA שעשויים להשפיע על הצטברות CHMP7 בגרעין. זה הניב 55 חלבונים, ל-23 מהם היה קשר פוטנציאלי לפתוגנזה של ALS. עיכוב הייצור של כמה מהחלבונים הללו הוביל לעלייה ב-CHMP7 בגרעין. ניסויים נוספים עם נוירונים מוטוריים שנוצרו מתאי גזע פלוריפוטנטיים שמקורם ב-ALS מהמטופלים, הביאו לגילוי המפתיע שדלדול אחד מהם, חלבון הקשור לחבורת RNA בשם SmD1, שלא נודע בעבר כמשפיע על רמות CHMP7, הוביל ל- העלייה הגדולה ביותר בהצטברות הגרעין שלו.
הצטברות של CHMP7 בגרעין פוגעת בנוקלאופורינים, שאותם Yeo מדמה לפורטלים זעירים בממברנה המפרידים בין הגרעין לציטופלזמה שמתזמרים את תנועת החלבונים וה-RNA בין שני החללים התאיים. נוקלאופורינים לא מתפקדים מאפשרים ל-TDP-43 לצאת מהגרעין ולהצטבר בציטופלזמה. כשהם שם, החלבון כבר לא יכול לפקח על תוכניות ביטוי הגנים הנחוצות לתפקוד הנוירונים.
עם זאת, כאשר החוקרים הגבירו את ביטוי SmD1 בתאים, CHMP7 הוחזר למיקומו הרגיל בציטופלזמה, והותיר את הנוקלאופוריות שלמות, מה שאפשר ל-TDP-43 להישאר בגרעין, ובכך לחסוך מהנוירונים המוטוריים ניוון.
"אתה יכול למעשה לתקן את הלוקליזציה של חלבון CHMP7 הזה ולכן את כל ההשפעות במורד הזרם", אמרה נורה אל-עזאם, המחברת הראשונה של המחקר, אז סטודנטית למדעי המוח במעבדת Yeo, שהמשיכה לקבל את הדוקטורט שלה. באביב 2024.
יתרה מכך, החלבון SmD1 הוא חלק מ-SMN, קומפלקס מולטי-חלבון. תפקוד לקוי של SMN מעורב בהפרעה נוירודגנרטיבית אחרת, ניוון שרירי עמוד השדרה.
"אנחנו מסוקרנים כי יש למעשה תרופות לאטרופיה של שרירי עמוד השדרה", אמר יאו. "אחד מהם, ריסדיפלם, הוא תרכובת מולקולה קטנה שמשפרת את השחבור והביטוי של SMN2, גן הקשור קשר הדוק לגן SMN1 שהופך לא מתפקד ב-ALS".
זה מרמז על האפשרות ששימוש בריסדיפלם להעלאת רמות SMN יכול למנוע את התפתחות ALS מעבר לשלב המוקדם של המחלה.
"זה לא שכל הנוירונים מתים בבת אחת," אמר יאו. "חלק מהנוירונים מתים קודם, ואז יש התפשטות על פני נוירונים אחרים. אולי ברגע שמקבלים תסמינים, נוכל לטפל בחולה כך ששאר הנוירונים לא יקרסו ונקווה שתעצור את התקדמות ה-ALS".
החוקרים חושבים שמתחם SMN יכול למלא תפקיד מכריע בהופעת ALS, אך יש צורך במחקר נוסף. הצעדים הבאים יהיו גיוס כספים להמשך המחקר במודלים של בעלי חיים ובמודלים גנטיים אחרים של ALS, ובסופו של דבר לבדוק את היעילות של ריסדיפלם או תרכובות אחרות לקיצור ALS.
מחברים נוספים במחקר כוללים: ג'ני ה. טו, ואישלי גוטם, דילן סי לאם, קלואי בי נגוין, ג'ק טי נריטומי, אסאל א. מדריגל, בנג'מין לי, אנתוני אבינה, אוראל מזרחי, יסמין ר. מולר. , Willard Ford, Anthony Q. Vu, Steven M. Blue, Yashwin L. Madakmutil, Uri Manor, Cara R. שיאבון ואלנה רבולו, כולם ב-UC סן דייגו; Wenhao Jin במעבדות סנפורד לתרופות חדשניות; לנה א' סטריט ומרקו יובאנוביץ' באוניברסיטת קולומביה; ג'פרי ד. רוטשטיין ואליסה נ. קוין בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת ג'ונס הופקינס.
המחקר מומן, בחלקו, על ידי המכונים הלאומיים לבריאות (מענקים R01HG004659, U24 HG009889, R35GM128802, R01AG071869 ו-R01HG012216), הקרן הלאומית למדע (MCB-22242Zucker), ויוזמת ChanInitiative.
