הנטל העולמי של הפרעות חרדה ודיכאון נמצא במגמת עלייה. בעוד שפותחו מספר תרופות לטיפול במצבים אלה, לתרופות הנוכחיות יש מספר מגבלות, כולל פעולה איטית והשפעות שליליות בשימוש ארוך טווח. זה מדגיש את הצורך הדחוף בחומרים טיפוליים חדשים הפועלים במהירות עם תופעות לוואי מינימליות.
קולטן הדלתא לאופיואיד (DOP) ממלא תפקיד מפתח בוויסות מצב הרוח, מה שהופך אותו ליעד מבטיח להתערבות טיפולית. מחקרים הראו כי אגוניסטים DOP סלקטיביים (תרכובות המפעילות DOP), כגון SNC80 ו-KNT-127, מפעילים השפעות נוגדות דיכאון וחרדה (אנטי חרדה) במודלים של בעלי חיים. עם זאת, המנגנונים המולקולריים המדויקים העומדים בבסיס פעולותיהם נותרו לא ברורים. הבנת המנגנונים הנוירולוגיים העומדים בבסיס ויסות מצב הרוח ופעולת ה-DOP חיונית לקידום אגוניסטים של DOP כסוכנים טיפוליים.
לשם כך, פרופסור Akiyoshi Saitoh ומר Toshinori Yoshioka מאוניברסיטת טוקיו למדע (TUS), יפן, ערכו סדרה של ניסויים כדי להבהיר את התהליכים התאיים והמולקולריים התורמים להשפעות דמויות תרופות נוגדות דיכאון של KNT-127. מתן תובנה נוספת על עבודתם שפורסמה באינטרנט ב-6 בדצמבר 2024 ב פסיכיאטריה מולקולריתאומר פרופ' סאיתו, "בשילוב תוצאות המחקר הזה עם הממצאים הקודמים שלנו, אנו מאמינים שלאגוניסטים של DOP יש מנגנון פעולה חסר תקדים ויש להם פוטנציאל לחולל מהפכה בטיפול בדיכאון עם יעילות ובטיחות מעולים בהשוואה לתרופות קיימות."
בעבודתם הקודמת, החוקרים ערכו את מבחן השחייה הכפויה (FST), הידוע כמעורר התנהגות חוסר אונים דמוית דיכאון בעכברים שלא נבדקו, כדי לחקור האם KNT-127 מייצר השפעות דמויות נוגדות דיכאון. הם השוו את התגובה של בעלי חיים שטופלו ב-KNT-127 ובקרות. יש לציין, זריקה בודדת של KNT-127, 30 דקות לפני הבדיקה, הפחיתה באופן משמעותי את ספירת חוסר התנועה, המשקפת אפקט דמוי נוגד דיכאון המתווך על ידי גירוי DOP.
היעד המכניסטי (או היונקים) של מסלול איתות rapamycin (mTOR), המעורב בהשפעות נוגדות דיכאון מהירות, נחקר על תפקידו בפעולת KNT-127. החוקרים הזריקו לעכברים rapamycin – מעכב mTOR – לפני הטיפול ב-KNT-127. ואכן, rapamycin הפך את הירידה הנגרמת על ידי KNT-127 בספירת חוסר התנועה של FST, מה שמעיד על כך שההשפעות הדומה לתרופות נוגדות דיכאון של KNT-127 תיווכו על ידי איתות mTOR.
לאחר מכן, החוקרים ניתחו את הפעלת החלבון הקשורה לאיתות mTOR באזורי מוח הקשורים להפרעות במצב הרוח ומיפו דפוסי זרחון מובהקים בקליפת המוח הקדם-מצחית המדיאלית (mPFC), האמיגדלה וההיפוקמפוס. הניסויים גילו כי ההשפעות דמויות תרופות נוגדות דיכאון היו מתווך בעיקר על ידי איתות Akt ב-mPFC, בעוד שההשפעות החרדה היו קשורות להפעלה של האמיגדלה באמצעות איתות ERK.
מחקרים נוספים במודל עכבר של דיכאון גילו שכאשר KNT-127 הוזרק מקומית לאזור הקורטקס הפרי-פרונטלי המדיאלי (IL-PFC), נוצרה השפעה אנטי-דיכאונית דרך מסלול PI3K ו-mTOR. ה-IL-PFC במכרסמים נחשב דומה מבחינה תפקודית ל-Brodmann Area 25 בבני אדם, הקשור לוויסות מצב הרוח. יתר על כן, ההשפעות הדומה לתרופות נוגדות דיכאון של KNT-127 היו בלתי תלויות בזן, במין או בגיל של החיות, ואגוניסט DOP אחר, SNC80, הפגין אף הוא השפעות דמויות נוגדות דיכאון, המדגיש את הפוטנציאל הטיפולי הרחב של אגוניסטים DOP.
בנוסף, היישום של KNT-127 לרקמת מוח מבודדת IL-PFC שיפר את ההעברה הגלוטמטרגית על ידי דיכוי שחרור חומצת גמא-אמינו-בוטירית (GABA-נוירוטרנסמיטר מרכזי), ותמך עוד יותר בפעולה הישירה של DOPs על IL-PFC. המחקר זיהה שרוב ה-DOPs באו לידי ביטוי באינטרנוירונים חיוביים ל-parvalbumin ב-IL-PFC, מה שמציע תובנות חדשות לגבי הביטוי הספציפי לתא של DOP באזורי מוח שונים, ובכך להרחיב את הבנתנו את המנגנונים שלו.
התוצאות שלנו מספקות הוכחה למנגנון העומד בבסיס ההשפעה האנטי-דיכאונית של DOP ויכולות להגביר באופן משמעותי את ההתפתחות הקלינית של אגוניסטים של DOP כתרופות. יתרה מכך, ה-IL-PFC הוא האזור המעורב בעמידות לטיפול בתרופות נוגדות דיכאון קונבנציונליות. אגוניסטים של DOP עשויים, לפיכך, להיות יעילים יותר בחולים המראים עמידות לטיפולים קיימים."
Akiyoshi Saitoh, פרופסור, אוניברסיטת טוקיו למדע