Search
SARS-CoV-2 BA.2.86 מראה מיקוד ריאות מוגבר למרות יעילות החיסון

חקר PRM-A כטיפול חדשני ממוקד גליקן לעיכוב SARS-CoV-2

HIV, אבולה ולאחרונה, וירוסי COVID-19 השפיעו מאוד על החברות שלנו ברחבי העולם. כל הנגיפים הללו הם 'וירוסים עטופים', וירוסים שיש להם מעטפת חיצונית המקיפה אותם המורכבת ברובה מתאי המארח שלו. מעטפה זו מגבירה את יכולת הנגיף להסתתר ממערכת החיסון של המארח שלו ולגשת לתאי המארח. עם זאת, זה גם נותן לחוקרים מטרה, הזדמנות להפריע לשידור הוויראלי.

חוקרים יפנים עבדו על סוגיית עצירת ההעברה הנגיפית בסוגים אלה של וירוסים. "פיתוח חיסונים ותרופות אנטי-ויראליות נגד COVID-19 הפחית בהצלחה את הסיכון למוות, אך דיכוי מוחלט של העברה ויראלית עדיין מאתגר. בנסיבות כאלה, הערכנו את הפוטנציאל של פרדימיצין A (PRM-A) המופיע באופן טבעי תרופה חדשה נגד SARS-CoV-2 המדכאת העברת SARS-CoV-2", אמר יו נאקאגאווה, הכותב הראשי של המאמר ופרופסור חבר במכון לחקר ליבות הגליקו (iGCORE) באוניברסיטת נגויה, נגויה, יפן.

ישנן עדויות חזקות לכך ש-PRM-A הוא מעכב כניסה ויראלי, במילים אחרות הוא עוצר את כניסת הנגיפים לתאי המארח. הוא עושה זאת על ידי קשירה ל-N-glycans, שנמצאים על פני השטח של מספר סוגים של וירוסים עטופים, כולל וירוס SARS-CoV-2. עם זאת, עדיין מעט ידוע על האופן שבו בדיוק PRM-A נקשר ל-N-glycans הנגיפי.

המחקר שלהם פורסם ב כימיה ביולוגית ורפואה ב-1 במאי.

כדי להדביק תא, מעטפת הנגיף משתמשת בקולטנים ספציפיים על פני השטח שלו הנקראים חלבוני ספייק – שהם בדרך כלל גליקופרוטאינים, כלומר פחמימות, במיוחד סוכר (אוליגוסכרידים) המחוברים לחלבונים – כדי להיקשר לממברנה התאית של התא של המארח, מה שגורם ל- שינוי קונפורמטיבי בקרום התא המאפשר כניסת הנגיף לתאים. כשהם שם, הוא משתמש במשאבי התא כדי לשכפל את הגנום שלו, בטוח ממערכת החיסון של המארח.

בתחילה, חוקרים שבדקו את הפרעת העברה ויראלית התמקדו בלקטינים, חלבונים קושרים לפחמימות שמקורם בצמחים או מחיידקים, שהראו הבטחה חזקה כמעכבי כניסה ויראלי. הם נקשרים לגליקופרוטאינים של הנגיפים ועוצרים את התקדמותו לתא. עם זאת, הם לרוב יקרים, ממוקדים בקלות על ידי המערכת החיסונית של המארח, ועשויים להיות רעילים לתאי המארח. לחקות הלקטין יש רבות מיכולת קשירת הפחמימות של הלקטין ללא תופעות הלוואי היקרות והמסוכנות.

הצוות היפני בחן את PRM-A, חיקוי לקטין המופיע באופן טבעי. זה הראה הבטחה כמעכב כניסה ויראלי שכן יש עדויות שהוא נקשר ל-N-גליקנים של הגליקופרוטאין של מעטפת הנגיפים. כדי לקבוע את הבסיס המולקולרי של הקישור, הם השתמשו במודלים מולקולריים והפעילו מבחני כריכה המודדים את התגובות בין PRM-A ו-N-glycans בזמן שהם נקשרים. הם גם ביצעו בַּמַבחֵנָה ניסויים לבדיקת היכולת של PRM-A לעכב SARS-CoV-2.

הם מצאו ש-PRM-A נקשר באופן סלקטיבי למבני אוליגומנוז מסועפים המצויים ב-N-glycanים גבוהים מסוג מנוז וסוג היברידי על חלבוני ספייק ויראליים. מאנוז הוא הסוכר הספציפי שנמצא ב-N-גליקנים אלה. הם גם מצאו ש-PRM-A אכן עיכב את הזיהום של SARS-CoV-2. למעשה, העיכוב התרחש באמצעות האינטראקציה בין ה-PRM-A לבין האוליגומנוז המסועף המכיל נ-גליקנים.

"הדגמנו לראשונה ש-PRM-A יכול לעכב זיהום ב-SARS-CoV-2 על ידי קשירה לגליקנים נגיפיים. כמו כן, ראוי לציין כי נמצא כי PRM-A נקשר באופן מועדף למוטיב אוליגומנוז מסועף של גליקנים נגיפיים באמצעות זיהוי בו-זמני של שניים ממצא זה מספק מידע חיוני כדי להבין את המנגנון האנטי-ויראלי של PRM-A", אמר Nakagawa.

Nakagawa והצוות שלהם כבר עסוקים בעבודה על השלב הבא במחקר שלהם. "המטרה הסופית שלנו היא לפתח תרופות אנטי-SARS-CoV-2 המבוססות על PRM-A. הפעולה האנטי-ויראלית ממוקדת גליקן מעולם לא נצפתה בשיעורים עיקריים של הכימותרפיה הקיימת, מה שמדגיש את הפוטנציאל שלה כמוביל מבטיח לתרופות אנטי-ויראליות עם אופן הפעולה החדשני, במיוחד, בהתחשב בעובדה שמבני הגליקנים כמעט ולא משתנים על ידי מוטציה ויראלית, אנו מצפים שתרופות אנטי-ויראליות מבוססות PRM-A יהיו יעילות נגד וירוסים שעברו מוטציה לקראת מטרה זו פעילות אנטי-ויראלית של PRM-A באמצעות אוגרים, וגם פיתוח נגזרות PRM-A שמתאימות יותר ליישומים טיפוליים", אמר Nakagawa.

תורמים אחרים כוללים את Masato Fujii, Nanaka Ito ו-Makoto Ojika מהמחלקה למדעי הביו השימושיים, בית הספר לתארים מתקדמים למדעי ביו-חקלאיות, אוניברסיטת נגויה, Furo-cho, Chikusa-ku, Nagoya 464-8601, יפן. Dai Akase מבית הספר לתארים מתקדמים למדעים והנדסה, אוניברסיטת הירושימה, 1-3-1 Kagamiyama, היגאשי-הירושימה, הירושימה 739-8526, יפן. מיסאקו אאידה ממשרד המחקר והאקדמיה-ממשלה-קהילה, אוניברסיטת הירושימה, 1-3-2 קגמייאמה, היגאשי-הירושימה, הירושימה 739-8511, יפן. Takaaki Kinoshita, Yasuteru Sakurai ו-Jiro Yasuda מהמחלקה למחלות זיהומיות מתעוררות, מרכז המחקר הלאומי לבקרה ומניעה של מחלות זיהומיות (CCPID), אוניברסיטת נגסאקי, 1-12-4 Sakamoto, Nagasaki 852-8523, יפן. Yasuhiro Igarashi מהמרכז לחקר ביוטכנולוגיה, אוניברסיטת Toyama Prefectural, 5180 Kurokawa, Imizu, Toyama 939-0398, יפן. Yukishige Ito מבית הספר לתואר שני למדעים, אוניברסיטת אוסקה, 1-1 Machikaneyama-cho, Toyonaka, Osaka 560-0043, יפן.

עבודה זו נתמכה בחלקה על ידי מענק JSPS KAKENHI (ל-YN), תוכנית פרויקט המחקר השיתופי של מרכז המחקר הלאומי לבקרה ומניעה של מחלות זיהומיות, אוניברסיטת נגסאקי (ל-YN), מענק המחקר הכימי החקלאי מהאגודה היפנית עבור ביו-מדעים, ביוטכנולוגיה ואגרוכימיה (ל-YN). Candida rugosa AJ 14513 סופק על ידי Ajinomoto Co., Inc. (Kanagawa, יפן). זן SARS-CoV-2, JPN/NGS/SC-1/2020 (מזהה כניסה ל-GISAID: EPI_ISL_481254) סופק על ידי אוניברסיטת נגסאקי באמצעות פרויקט הביולוגי הלאומי (נגיפים פתוגניים אנושיים) של MEXT, יפן.

דילוג לתוכן