תרופות להפרעות RNAi (RNAi) זכו לתשומת לב משמעותית במחקר הקליני בשל הפוטנציאל שלהן לטיפול במחלות שונות, כולל הפרעות גנטיות, זיהומים ויראליים וסרטן. תרופות אלו יכולות למקד ולהשתיק גנים גורמי מחלות בדיוק רב, למזער השפעות מחוץ למטרה ולשפר את תוצאות הטיפול.
ככל שמספר מחקרי הטיפול מבוססי RNAi מתרחב, יש לענות על שאלות לגבי כמה זמן היתרונות של RNAi יכולים להימשך ואם אפשר לכוונן עדין את ה-RNAi. מדענים מאוניברסיטת מרילנד השתמשו בתולעים עגולות מיקרוסקופיות כמודל לחקור את המנגנונים מאחורי RNAi וכיצד ניתן לייעל אותם לשימוש רפואי בבני אדם. הצוות פרסם את ממצאיו בכתב העת eLife ב-20 באוגוסט 2024.
בשנים האחרונות, הפרעות RNA באמת השפיעו על העולם המדעי מכיוון שניתן להשתמש בה לפיתוח תרופות המשתקות באופן סלקטיבי גנים מחוללי מחלות. אנחנו כבר רואים את זה בפעולה במגזרים כמו חקלאות וכמה טיפולי RNAi כבר מאושרים לשימוש אנושי. RNAi מבטיח מאוד, אבל עדיין יש הרבה שאלות בסיסיות לגבי איך להפוך את RNAi ליעיל יותר."
אנטוני חוזה, מחבר בכיר של המחקר, פרופסור חבר לביולוגיה של תאים וגנטיקה מולקולרית ב-UMD
ב- eLife במחקר, חוסה וצוותו השתמשו במודלים כמותיים, סימולציות וניסויים עם התולעים העגולות כדי לחפור עמוק יותר לתוך התהליך. החוקרים גילו שההשפעות של השתקת גנים עלולות להתפוגג עם הזמן, אך הם הופתעו לגלות שההשפעות נעלמו בסופו של דבר גם בתאים שאינם מתחלקים (תאים שאינם מתרבים ומשכפלים).
"זה הגיוני לצפות שתאים המתחלקים כל הזמן יכולים בסופו של דבר לדלל תרופה מבוססת RNAi", הסביר חוסה. "אבל מגרדת הראש האמיתית היא איך היעילות של התרופה אובדת אפילו בתאים שאינם מתחלקים. באופן מפתיע, זה תקף אפילו בתולעים, שבהן רנ"א מוגבר – בעצם מייצרים יותר מהתרופה. העבודה שלנו מגלה שחייבים להיות מנגנון כלשהו שמדרדר את ההשפעות של RNAi לאורך זמן-; ועל החוקרים לקחת את המנגנון הזה בחשבון בעת פיתוח לוחות זמנים של מינון לתרופות RNAi, כך שיוכלו לשמור על יעילות כל עוד הם נחוצים."
ממצאים אלה מדגישים את הצורך לשקול עמידות לתרופות בעת פיתוח טיפולים מבוססי RNAi, לדברי חוסה. כשם שחיידקים יכולים להיות עמידים לאנטיביוטיקה, אנו עשויים גם להפוך לעמידים להשתקה עם הזמן.
"אם לא ניקח בחשבון גורמים כמו אורך החיים של התערבויות ה-RNA שלנו, אז לנצח ניצור טיפולים שבסופו של דבר יפסיקו לעבוד", ציין חוסה. "במקום זאת, עלינו לשקול עמידות כבר בתחילת פיתוח התרופה ולחשוב יותר על אילו גנים לכוון כדי שהתרופה תישאר יעילה כל עוד יש צורך".
המחקר גם הציע תובנות חדשות לגבי האופן שבו חלבונים רגולטוריים שונים בתאי התולעים עבדו יחד כדי לשלוט על השתקת גנים. הצוות של חוסה הדגיש שלושה חלבונים רגולטוריים חשובים שהשפיעו על השתקת גנים וגילו שהם מספקים מספר נתיבים מחוברים לשליטה בגנים מסוימים. עבור החוקרים, הבנה טובה יותר של רשתות האינטראקציות הללו עשויה להוביל לפריצות דרך בכוונון עדין של טיפולי RNAi להשפעה מירבית על חולים אנושיים.
"איבוד חלבונים מסוימים יכול להקשות על השתקת גנים מסוימים אך לא אחרים", אמר חוזה. "הידיעה כיצד חלבונים אלה פועלים יחד כדי להשפיע על גנים יכולה לעשות הבדל בעת תכנון תרופות המותאמות לאדם".
במבט קדימה, הצוות של חוסה מתכנן לחקור את תהליך הפירוק ה-RNAi ביתר שאת ולזהות את המאפיינים המרכזיים שהופכים גנים מסוימים לרגישים יותר להשתקה מאחרים. הם מקווים שהמחקר שלהם סולל את הדרך לשיפורים למעמד הטיפולי המתפתח אך המבטיח הזה.
"המטרה הסופית שלנו היא לזרז התקדמות לקראת טיפולים חזקים, עמידים ומותאמים יותר להשתקת גנים עבור מגוון רחב של מחלות", אמר חוזה.
מחקר זה נתמך על ידי המכון הלאומי לבריאות (פרס מס' R01GM111457 ו-R01GM124356) והקרן הלאומית למדע של ארה"ב (פרס מס' 2120895).
