פיברוזיס בכבד הוא מצב מתקדם ובעל פוטנציאל הפיך הנובע מנזק כרוני לכבד, שיכול להיגרם ממגוון גורמים, לרבות מחלת כבד סטאטוטית הקשורה בתפקוד מטבולי (MASLD), שימוש לרעה באלכוהול והפטיטיס ויראלית. MASLD משפיע על חלק ניכר מהאוכלוסיה העולמית ויכול להתקדם לסטאטהפטיטיס הקשורה לתפקוד מטבולי (MASH), המוביל לשחמת כבד אם לא מטופל. לאור השכיחות של MASLD והמצבים הקשורים לה, חקר הפיברוזיס והרגרסיה שלו הפך מכריע לפיתוח התערבויות טיפוליות. סקירה זו מספקת בחינה מפורטת של מודלים ניסיוניים של עכברים המשמשים לחקר רגרסיה של פיברוזיס בכבד, גם in vivo וגם ex vivo, תוך הדגשת הרלוונטיות, היתרונות והמגבלות שלהם.
פיברוזיס ופיברוגנזה בכבד
פיברוגנזה היא תגובה לריפוי פצעים לנזק מתמשך בכבד, המאופיינת בשקיעת מטריצה חוץ-תאית (ECM) על ידי תאי כבד פעילים (HSCs) ומיופיברובלסטים. גירויים שונים, כולל עומס שומנים וחשיפה לרעלנים, יכולים להוביל לפיברוזיס. התהליכים המולקולריים העומדים בבסיס הפיברוזיס הם מורכבים, אך דלקת המונעת על ידי מיני חמצן תגובתיים ממלאת תפקיד קריטי. חשוב לציין, פיברוזיס אינו תהליך סטטי; זה הפיך בתנאים מסוימים, מכיוון שתגובות דלקתיות שוככות ומתרחשת השפלה של ECM. הבנת הדינמיקה הזו חיונית לפיתוח טיפולים המקדמים רגרסיה של פיברוזיס.
מודלים של עכברים לחקר פיברוזיס בכבד
מודלים של עכברים מספקים פלטפורמה חשובה לחקר פיברוזיס בכבד, במיוחד בהקשר של MASLD אנושי. הסקירה מסווגת מודלים המבוססים על השיטה של השראת פיברוזיס, כגון מודלים המושרים על ידי דיאטה (למשל, דיאטות עתירות שומן), מודלים גנטיים, מודלים המושרים על ידי הפטוטוקסין ומודלים המשתמשים באטרזיה מרה או זיהומים טפיליים. מודלים אלה משתנים ביכולתם לשכפל פיברוזיס ורגרסיה של הכבד האנושי, לכל אחד מהם יתרונות ומגבלות מובהקים.
לדוגמה, בעוד עכברים מסוג C57BL/6 בדיאטה עתירת שומן (HFD) מפתחים פיברוזיס קלה, שינויים גנטיים (למשל, עכברי נוקאאוט לקולטן LDL) ודיאטות משופרות יכולים להאיץ את התקדמות הפיברוזיס. בינתיים, מודלים המושרים על ידי הפטוטוקסין המשתמשים בחומרים כמו פחמן טטרכלוריד (CCl4) מספקים אינדוקציה מהירה של פיברוזיס אך אינם משכפלים באופן מלא את הליקויים המטבוליים שנראו בבני אדם. למרות האתגרים הללו, מודלים אלה מסייעים לחקר רגרסיה של פיברוזיס לאחר הסרת גירויים מעוררי פיברוזיס.
פיברוזיס כבד הפיך בדגמי עכברים
אחד מתחומי המיקוד הקריטיים בסקירה הוא פיברוזיס הפיך. מספר מודלים של עכברים מציגים רגרסיה של פיברוזיס לאחר הסרת הגורם הסיבתי או באמצעות התערבויות טיפוליות. הסקירה מדגישה שיטות שונות לגרימת פיברוזיס הפיך, כולל נסיגת CCl4, שינוי תזונה וטכניקות שיקום גנטי. בעוד שדגמים מסוימים מראים רגרסיה כמעט מלאה, אחרים מציגים רזולוציית פיברוזיס משתנה או חלקית, המשקפת לעתים קרובות את השונות הקלינית שנראתה בחולים אנושיים.
לדוגמה, במודלים המושרים על ידי CCl4, רגרסיה של פיברוזיס יכולה להיות כמעט מלאה לאחר ארבעה עד שמונה שבועות של נסיגה מ-CCl4, בהתאם לזן העכברים שבהם נעשה שימוש. לעומת זאת, מודלים הכוללים פיברוזיס המושרה על ידי דיאטה מראים לעתים קרובות רגרסיה חלקית, מה שמדגיש את הקושי בהיפוך נזק לכבד שנגרם כתוצאה מתפקוד לקוי של חילוף החומרים.
דגמי Ex vivo ו-in vitro
בנוסף למחקרים in vivo, גישות ex vivo ו-in vitro מספקות סביבות מבוקרות לחקר הפיברוזיס והרגרסיה שלו. פרוסות כבד חתוכות מדויקות (PCLS) ואורגנואידי כבד פותחו כדי לחקור פיברוזיס ברמה התאית, מה שמאפשר לחוקרים לבדוק את ההשפעות של תרכובות אנטי פיברוטיות. מודלים אלה מציעים גשר בין מחקרים in vivo ליישומים קליניים, למרות שהם חסרים את המורכבות של אינטראקציות בין איברים שלמים הנראים באורגניזמים חיים.
הַשׁקָפָה
העתיד של מחקר פיברוזיס בכבד טמון בשכלול המודלים הללו כדי לחקות ביתר שאת התקדמות ורגרסיה של מחלות אנושיות. התקדמות טכנולוגית, כגון הדמיה לא פולשנית וסמנים מולקולריים, יאפשרו ניטור טוב יותר של פיברוזיס בזמן אמת. יתר על כן, פיתוח של אורגנואידים ו-PCLS המשכפלים בצורה מדויקת יותר את הפיזיולוגיה של הכבד האנושי עשוי להפחית את הצורך במחקרים בבעלי חיים, תוך מתן תובנות חשובות לגבי מנגנוני פיברוזיס.
מסקנות
מודלים של עכברים תרמו באופן משמעותי להבנתנו של פיברוזיס בכבד והפוטנציאל שלו לרגרסיה. אף על פי שאף מודל לא משכפל בצורה מושלמת מחלות אנושיות, מערכות ניסוי אלו מספקות תובנות חיוניות לגבי התהליכים התאיים והמולקולריים המעורבים. מחקר עתידי ימשיך לחדד את המודלים הללו, ויאפשר פיתוח טיפולים יעילים יותר לפיברוזיס בכבד ולמצבים הקשורים אליו.
