החוקר נתן סקירה כללית על הרשת הרגולטורית של circRNAs חוץ-תאיים בסרטן והשפעתם על עמידות לתרופות סרטן. על מנת להפיץ גידולים ממאירים, circRNAs עוברים דרך מחזור הדם כמולקולות נטולות תאים או באקסוזומים, שלפוחיות קטנות שם הם מועברים לתאים שונים. פורסם ב-ExRNA, לרשת של circRNAs יש פוטנציאל לשמש כמטרות טיפוליות או סמנים ביולוגיים אבחנתיים ופרוגנוסטיים לאסטרטגיות טיפול בסרטן.
סרטן היא מחלה ממארת הנגרמת על ידי ריבוי בלתי נשלט של תאים אשר רוכשים תכונות ממאירות חריגות. בעקבות הסתננות למיקרו-סביבה שמסביב, הם נעים במחזור הדם והלימפה ומתפשטים לאיברים שונים בגוף ומעבירים גרורות. במהלך השנים האחרונות, זיהוי משופר של גידולים מוגבלים מקומית וטיפולים משלימים האריכו את ההישרדות ל-5 שנים של חולי גידול. עם זאת, הטיפולים הנרחבים מלווים גם במנגנוני דיכוי חיסוני משופרים ועמידות לתרופות המובילות לעלייה בשיעורי הישנות. לכן, יש לפתח גישות טיפול חדשות שמתגברות על עמידות לתרופות על ידי התמקדות ברכיבי תאים הקשורים לסרטן ומסלולי איתות כדי להילחם בהישרדות תאי סרטן. אסטרטגיות טיפול כאלה יכולות להתבצע על ידי RNA מעגליים (circRNAs)
CircRNAs הם RNAs חד-גדיליים, מעגליים שאינם מקודדים (ncRNAs), ומווסתים מגוון אירועים תאיים כולל חלוקת תאים, אפופטוזיס וניידות תאים. הם מווסתים את מסלולי האותות אותם אותות אונקוגניים מפעילים רכיבים במורד הזרם המקדמים התקדמות הגידול ומפחיתים את היעילות של תרופות הנובעות מההתנגדות לתרופות. CircRNAs מפעילים שעתוק גנים על ידי קישור ל-DNA פולימראז II או להיפך, מעכבים תרגום mRNA. עם זאת, הרוב של
circRNAs נקשרים ל-ncRNA אחר, כלומר microRNAs (miRNAs). MiRNAs מסוגלים להיקשר וכתוצאה מכך לעכב את התרגום של mRNAs. האינטראקציה של circRNAs עם miRNAs מפריעה לקישור זה של ה-miRNA ל-RNA היעד שלו, מה שמוביל לתרגום מחדש של ה-mRNA. לפיכך, circRNAs עשוי לבטל את ההתנהגות האונקוגנית או מדכאת הגידול של miRNAs
הרמות המבוטאות באופן דיפרנציאלי וקשורות באופן חריג לסרטן של circRNAs בדם עשויות להיות מתואמות עם פרמטרים קליניים ועמידות לתרופות של חולי הסרטן. המעקב הדינמי של רמות הביטוי שלהם יכול לעזור להעריך אם חולי סרטן מגיבים לטיפול או לא, ובכך לשמש כסמן ביולוגי לעמידות לתרופות. CircRNAs מסתובבים כמולקולות יציבות ללא תאים או מוטמעות באקסוזומים דרך זרם הדם ומערכת הלימפה. חוץ מזה, אקסוזומים הפועלים כמתקשרים בין-תאיים מאפשרים ל-circRNAs להפיץ עמידות כימיות, התקדמות גידול וגרורות מתא לתא. על מנת למנוע התפשטות של מאפיינים הקשורים לסרטן, יש צורך בגישות טיפוליות חדשות המכוונות לאקסוזום המכילים circRNAs או circRNAs אונקוגניים. נכון להיום, ישנם מבחנים רבים למיקוד ולפירוק circRNAs אונקוגניים. טכנולוגיות אלו כוללות RNA מתערב קטן (siRNA), RNAs סיכות ראש קצרות (shRNAs), אוליגונוקלאוטידים אנטי-חושיים ו-CRISPR/cas13a. בנוסף, מערכות אספקה עם מניפולציות של סמני משטח ספציפיים לתא מביאות RNA אנטי-סנס אלו לתאי מטרה סרטניים. הם כוללים וקטורים אדנו-ויראליים, לנטי-ויראליים וננו-חלקיקים, כמו גם אקסוזומים עם תאימות ביולוגית גבוהה שלהם ואימונוגניות נמוכה.
CircRNAs מתווכים קשת רחבה של מודולציות בתאים. הם מעורבים ברשת רגולטורית מורכבת ומווסתים מסלולי אותות רבים. ברשת זו מעורבים ncRNAs אחרים, למשל miRNAs, פונקציות אלו מבוטלות על ידי circRNAs. יתר על כן, רכיבים כבדים של מסלולי איתות מרובים עשויים להיות מווסתים על ידי circRNA. כמו כן, מסלול איתות אחד יכול להיות מופרע על ידי מספר circRNAs, והמסלולים יכולים אפילו להצליב זה את זה. זה מקשה במיוחד על הגדרה מדויקת של התוצאה של השינויים ברשתות הרגולטוריות כאשר circRNA מסויים מעוכב ובהתאם, משמש כמטרה טיפולית. כתוצאה מכך, קיים סיכון פוטנציאלי עבור המטופלים לסבול מתופעות לוואי חמורות במהלך הטיפול באמצעות circRNAs כמטרות טיפוליות. לכן, יש לתכנן הקמת מודלים של רשת ביולוגית שבהן נלקח בחשבון משחק הגומלין של circRNAs עם גורמים אחרים, כדי ליצור חתימות ספציפיות הקשורות לסרטן החושפות את מידת הפעולה של circRNAs על רכיבים במורד הזרם שמפלסים רכיבים נוספים. הבהרה של ריכוזי circRNAs הן בזמן והן במיקום הסלולרי עשויה להקל על ביסוס מבחני אלה.
לבסוף, circRNAs עשויים להיות כשירים במיוחד כסמנים ביולוגיים לא פולשניים לא-פולשניים. הם מסתובבים ביציבות בזרם הדם, וריכוזיהם עשויים להיות בקורלציה עם הפרמטרים הקליניים של חולי הסרטן. המעקב אחר שינויים בריכוז שלהם במהלך הטיפול עשוי להעיד על התגובה לטיפול. עם זאת, ב-circatlas (http://circatlas.biol.ac.cn) רשומים ב-circatlas (http://circatlas.biol.ac.cn) מגוון של circRNAs עבור כל סוג סרטן ובסך הכל יותר מ-3000 circRNAs, וזה סמן ביולוגי טוב יותר מהמסמן המבוסס סמן לסוג סרטן ספציפי הוא משימה מאתגרת.
עם זאת, בהתחשב בערך הפוטנציאלי של circRNAs כסמנים ביולוגיים אבחנתיים ופרוגנוסטיים וכמטרות טיפוליות, מספר ניסויים קליניים נרשמו על ידי הספרייה הלאומית לרפואה של ארצות הברית (NLM) במכון הלאומי לבריאות (NIH) (https://clinicaltrials .gov/). לרוע המזל, התוצאות של מחקרים אלה עדיין אינן זמינות כדי לדעת אם circRNAs ישימים באבחון, פרוגנוזה או טיפול בחולי סרטן והאם הם יכולים להחליף או להשלים את הסמנים הביולוגיים השגרתיים.
לסיכום, סקירה קצרה זו על circRNAs מייצגת את היתרונות והחסרונות הפוטנציאליים ליישום הקליני שלהם. זה יהיה מרגש לדעת את הערך הקליני שלהם בעתיד.
המאמר "השפעת circRNAs exosomal and-cell-free on resistance drugs" מאת Heidi Schwarzenbach פורסם ב-ExRNA ונותן סקירה על מגוון circRNAs המכוונים למגוון של miRNAs בעמידות לתרופות.
