זריקה החוסמת את הפעילות של חלבון המעורב בהזדקנות הופכת את אובדן הסחוס המתרחש באופן טבעי במפרקי הברכיים של עכברים ישנים, כך מצא מחקר בהנחיית סטנפורד רפואה. הטיפול גם מנע התפתחות של דלקת פרקים לאחר פציעות ברכיים המשקפות את קרעי ה-ACL שחווים לעתים קרובות ספורטאים או מתאמנים פנאי. גרסה פומית של הטיפול כבר נמצאת בניסויים קליניים במטרה לטפל בחולשת שרירים הקשורה לגיל.
דגימות של רקמה אנושית מניתוחי החלפת ברך – הכוללים הן את הפיגום החוץ-תאי, או המטריצה, במפרק, כמו גם תאי כונדרוציטים יוצרי סחוס – הגיבו לטיפול ביצירת סחוס חדש ופונקציונלי.
תוצאות המחקר מצביעות על כך שניתן יהיה לחדש סחוס שאבד עקב הזדקנות או דלקת פרקים עם תרופה דרך הפה או זריקה מקומית, מה שהופך את החלפת הברך והירך למיותרת.
הטיפול מכוון ישירות לגורם לאוסטאוארתריטיס, מחלת מפרקים ניוונית הפוגעת באחד מכל חמישה מבוגרים בארצות הברית ועלותה מוערכת בעלות של כ-65 מיליארד דולר בהוצאות רפואיות ישירות מדי שנה. שום תרופה לא יכולה להאט או להפוך את המחלה; הטיפולים העיקריים לאוסטאוארתריטיס הם שליטה בכאב והחלפה כירורגית של המפרקים הפגועים.
החלבון, 15-PGDH – המכונה גרוזים בשל העלייה בשכיחותו ככל שהגוף מזדקן – הוא מווסת מאסטר של ההזדקנות. Gerozymes, שזוהו על ידי אותם חוקרים בשנת 2023, מובילים גם הם לאובדן תפקוד הרקמה. הם מהווים כוח עיקרי מאחורי אובדן של כוח שרירים הקשור לגיל בעכברים. חסימת התפקוד של 15-PGDH עם מולקולה קטנה מביאה לעלייה במסת השריר ובסיבולת של בעלי חיים ישנים. לעומת זאת, ביטוי 15-PGDH בעכברים צעירים גורם לשרירים שלהם להתכווץ ולהיחלש. הגרוזיים היה מעורב גם בהתחדשות של עצם, עצב ותאי דם.
בכל אחת מהרקמות הללו, ההתחדשות נובעת מעלייה בשגשוג והתמקצעות של תאי גזע ספציפיים לרקמות. עם זאת, כונדרוציטים משנים את דפוסי ביטוי הגנים שלהם כדי לקבל מצב צעיר יותר ללא מעורבות של תאי גזע.
זוהי דרך חדשה לחידוש רקמות בוגרות, ויש לה הבטחה קלינית משמעותית לטיפול בדלקת מפרקים עקב הזדקנות או פציעה. חיפשנו תאי גזע, אבל ברור שהם לא מעורבים. זה מאוד מרגש".
הלן בלאו, דוקטורט, פרופסור למיקרוביולוגיה ואימונולוגיה, אוניברסיטת סטנפורד
בלאו, המנהל את מעבדת בקסטר לביולוגיה של תאי גזע והינו הפרופסור של קרן דונלד ודליה ב. בקסטר, ונידי בהוטני, דוקטורט, פרופסור חבר לכירורגיה אורטופדית, הם המחברים הבכירים של המחקר, שיתפרסם באינטרנט ב-27 בנובמבר ב-27 בנובמבר. מַדָע. המדריכה לכירורגיה אורטופדית Mamta Singla, PhD, והפוסט-דוקטורט לשעבר יו Xin (Will) Wang, PhD, הם הכותבים הראשיים של המחקר. וואנג הוא כעת עוזר פרופסור במכון סנפורד ברנהאם בסן דייגו.
'התחדשות דרמטית'
"מיליוני אנשים סובלים מכאבי מפרקים ונפיחות כשהם מזדקנים", אמר בהוטני. "זהו צורך רפואי עצום שלא מסופק. עד כה, לא הייתה תרופה שמטפלת ישירות בגורם לאובדן הסחוס. אבל מעכב הג'רוזים הזה גורם להתחדשות דרמטית של הסחוס מעבר לזה שדווח בתגובה לכל תרופה או התערבות אחרת".
ישנם שלושה סוגים עיקריים של סחוס בגוף האדם. האחד, סחוס אלסטי, רך וגמיש ויוצר מבנים כמו האוזן החיצונית. סחוס שני, פיברו, הוא צפוף וקשוח, סופג זעזועים באזורים כמו בין חוליות עמוד השדרה. השלישי, הסחוס ההיאליני, חלק ומבריק, מספק משטח חיכוך נמוך לשימון וגמישות במפרקים כמו הקרסוליים, הירכיים, הכתפיים וחלקי הברך. סחוס היאליני – הידוע גם בשם סחוס מפרקי – הוא הסחוס המושפע לרוב על ידי דלקת מפרקים ניוונית.
דלקת מפרקים ניוונית מתרחשת כאשר מפרק נלחץ על ידי הזדקנות, פציעה או השמנת יתר. הכונדרוציטים מתחילים לשחרר מולקולות פרו-דלקתיות ולפרק קולגן, שהוא החלבון המבני העיקרי של הסחוס. כאשר קולגן אובד, הסחוס מתדלדל ומתרכך; הדלקת הנלווית גורמת לנפיחות המפרק ולכאב שהם סימני ההיכר של המחלה. בנסיבות רגילות, סחוס מפרקי מתחדש לעתים רחוקות. למרות שחלק מהאוכלוסיות של תאי גזע או אבות משוערים המסוגלים ליצור סחוס זוהו בעצם, ניסיונות לזהות אוכלוסיות דומות של תאים בסחוס המפרקי לא צלחו.
מחקרים קודמים מהמעבדה של בלאו הראו שמולקולה בשם פרוסטגלנדין E2 חיונית לתפקוד תאי גזע שריר. 15-PGDH מפרק פרוסטגלנדין E2. עיכוב פעילות 15-PGDH, או עלייה ברמות של פרוסטגלנדין E2, תומכים בשיקום של שרירים, עצבים, עצם, מעי גס, כבד ותאי דם פגומים בעכברים צעירים.
בלאו, בהוטני ועמיתיהם תהו אם 15-PGDH עשוי למלא גם תפקיד בהזדקנות הסחוס והמפרקים. הם רצו לברר אם מסלול דומה תורם לאובדן סחוס מהזדקנות או כתגובה לפציעה. כשהשוו את כמות ה-15-PGDH בסחוס הברך בעכברים צעירים לעומת מבוגרים, הם ראו שכמו ברקמות אחרות, רמות הג'רוזים עלו בערך פי שניים עם הגיל.
לאחר מכן הם ערכו ניסויים בהזרקת חיות ותיקות עם תרופה מולקולה קטנה המעכבת את פעילות 15-PGDH – תחילה לבטן, שמשפיעה על כל הגוף, ואז ישירות למפרק. בכל אחד מהמקרים, סחוס הברך, שהיה דק יותר ופחות פונקציונלי בבעלי חיים מבוגרים בהשוואה לעכברים צעירים יותר, התעבה על פני המפרק. ניסויים נוספים אישרו שהכונדרוציטים במפרק מייצרים סחוס היאליני, או מפרקי, ולא סחוס סיבי פחות תפקודי.
"התחדשות הסחוסים במידה כזו בעכברים מבוגרים הפתיעה אותנו", אמר בהוטני. "ההשפעה הייתה מדהימה".
טיפול בקרעי ACL
תוצאות דומות נצפו בבעלי חיים עם פציעות ברכיים כמו קרעי ACL שמופיעים לעתים קרובות אצל אנשים המשתתפים בספורט כגון כדורגל, כדורסל וסקי הדורשים סיבוב, עצירה או קפיצה פתאומית. בעוד שהקרעים ניתנים לתיקון בניתוח, כ-50% מהאנשים מפתחים דלקת מפרקים ניוונית במפרק הפגוע תוך כ-15 שנים.
החוקרים גילו שסדרה של זריקות פעמיים בשבוע במשך ארבעה שבועות של מעכב הגרוזים לאחר פציעה הפחיתה באופן דרמטי את הסיכוי שדלקת מפרקים ניוונית תתפתח בעכברים. לבעלי חיים שטופלו בתרופת ביקורת היו רמות של 15-PGDH גבוהות פי שניים מאשר אצל בני גילם שלא נפצעו, והם פיתחו דלקת מפרקים ניוונית תוך ארבעה שבועות.
גם החיות שטופלו במעכב הגרוזיים נעו בצורה טיפוסית יותר והעמיסו משקל רב יותר על כפת הרגל הפגועה מאשר חיות שלא טופלו.
"מעניין, פרוסטגלנדין E2 היה מעורב בדלקת וכאב", אמר בלאו. "אבל המחקר הזה מראה שברמות ביולוגיות נורמליות, עליות קטנות בפרוסטגלנדין E2 יכולות לקדם התחדשות."
חקירה מדוקדקת יותר של הכונדרוציטים במפרקים של עכברים זקנים ועכברים צעירים הראתה שכונדרוציטים ישנים ביטאו יותר גנים מזיקים המעורבים בדלקת ובהמרת הסחוס ההיאליני לעצם לא רצויה, ופחות גנים המעורבים בהתפתחות הסחוס.
החוקרים הצליחו גם להצביע על תת קטגוריות של כונדרוציטים ישנים שמשנים את דפוסי ביטוי הגנים שלהם לאחר הטיפול. אחד, המבטא 15-PGDH וגנים המעורבים בפירוק הסחוס, ירד בשכיחות מ-8% ל-3% לאחר הטיפול. אחר, שאינו מבטא 15-PGDH אך כן מבטא גנים המעורבים בייצור פיברוסחוס, ירד אף הוא בשכיחות: מ-16% ל-8% לאחר הטיפול. אוכלוסייה שלישית, שאינה מייצרת 15-PGDH ואשר מבטאת גנים המעורבים ביצירת סחוס היאליני ובשמירה על המטריצה החוץ-תאית הנחוצה לתפקודו, עלתה בשכיחות לאחר הטיפול מ-22% ל-42%. הממצאים מצביעים על שינוי כולל בביטוי הגנים לאחר הטיפול להרכב סחוס צעיר יותר – ללא מעורבות של תאי גזע או אבות.
לבסוף, החוקרים חקרו רקמת סחוס אנושית שהוסרה מחולים עם דלקת מפרקים ניוונית שעברו החלפות מפרק ברך. רקמות שטופלו במעכב 15-PGDH במשך שבוע הראו רמות נמוכות יותר של כונדרוציטים המבטאים 15-PGDH והורידו את פירוק הסחוס וגנים של פיברו-סחוס מאשר רקמת הבקרה והחלה לשקם סחוס מפרקי.
"המנגנון די בולט ובאמת שינה את נקודת המבט שלנו לגבי האופן שבו התחדשות רקמות יכולה להתרחש", אמר בהוטני. "ברור שמאגר גדול של תאים שכבר קיימים בסחוס משנים את דפוסי הביטוי הגנים שלהם. ועל ידי מיקוד של תאים אלה להתחדשות, ייתכן שתהיה לנו הזדמנות להשפיע באופן כללי יותר מבחינה קלינית".
בלאו הוסיפה, "ניסויים קליניים שלב 1 של מעכב 15-PGDH לחולשת שרירים הראו שהוא בטוח ופעיל במתנדבים בריאים. תקוותנו היא שניסוי דומה יושק בקרוב כדי לבדוק את השפעתו בהתחדשות הסחוס. אנו נרגשים מאוד לפריצת הדרך הפוטנציאלית הזו. תארו לעצמכם להצמיח מחדש את הסחוס הקיים במפרקים ולהימנע".
חוקרים מהמכון הרפואי לגילוי רפואי סנפורד ברנהאם פרביס תרמו לעבודה.
המחקר מומן על ידי המכונים הלאומיים לבריאות (מענקים R01AR070864, R01AR077530, R01AG069858 ו-R00NS120278), קרן בקסטר לביולוגיה של תאי גזע, קרן לי קה שינג, מכון קרדיווסקולרי של סטנפורד, מכון המחקר של שביל החלב, מכון המחקר של שביל החלב ומכון המחקר של סטנפורד, תרגום מכון המחקר והרפואה של Canalad. מענק פיילוט, מלגת פוסט-דוקטורט של GlaxoSmithKline Sir James Black, ומלגת פוסט-דוקטורט של סטנפורד דיקן.
Blau, Bhutani ומחברים אחרים הם ממציאים על בקשות פטנט המוחזקות על ידי אוניברסיטת סטנפורד בנוגע לעיכוב 15-PGDH בסחוס והתחדשות של רקמות ואיברים המורשים לאפיריום ביו. בלאו היא מייסדת שותפה של Myoforte/Epirium, והיא מחזיקה במניות ובאופציות למניות בחברה.
