אימונותרפיה שינתה את הטיפול בסרטן בשנים האחרונות בכך שאיפשרה למערכת החיסון לתקוף תאי גידול. עם זאת, רק 20-40% מהחולים מגיבים בחיוב לאימונותרפיה, ושיעורים אלה משתנים בין סוגי סרטן שונים. חיזוי אילו מטופלים יגיבו לאימונותרפיה ואיזה לא היא כיום תחום מחקר פעיל ביותר. מחקרים רבים שנערכו עד כה התמקדו במאפיינים הספציפיים של גידולים, במיקרו-סביבה שלהם או במערכת החיסונית של החולה. כתוצאה מכך, אילו מהסמנים הביולוגיים המוצעים מייצגים את אותם גורמים בסיסיים או כמה גורמים בלתי תלויים משפיעים על היעילות של טיפול זה עדיין לא ברור.
חוקרים ב-IRB ברצלונה זיהו חמישה גורמים מרכזיים ובלתי תלויים הקובעים את התגובה וההישרדות של המטופלים לאחר קבלת מעכבי ביקורת (CPIs), סוג של אימונותרפיה בשימוש נרחב בטיפול בסרטן. ממצאים אלה, שפורסמו ב גנטיקה של הטבעמספקים מסגרת התייחסות לסמנים ביולוגיים נוכחיים ועתידיים של תגובה אימונותרפית. הם יכולים גם, בעתיד, לגרור מסלול להתקדמות משמעותית בהתאמה אישית של טיפולי סרטן, לעזור לזהות בצורה מדויקת יותר את אותם מטופלים שצפויים להפיק תועלת מאימונותרפיה. התוצאות מצביעות על כך שחולים עם סוגים מסוימים של גידולים, שכרגע אינם נחשבים מועמדים לטיפול אימונותרפי (כגון אלה עם קרצינומה בכבד או בכליות) עשויים להפיק תועלת מסוג זה של טיפול.
הצוות בראשות ד"ר נוריה לופז-ביגאס וד"ר אבל גונזלס-פרז, מהמעבדה הגנומית הביו-רפואית ב-IRB ברצלונה, בשיתוף חוקרים ממספר מרכזים בינלאומיים, התייחס לנושא זה באמצעות ניתוח מקיף של גנומי, תעתיק ו נתונים קליניים מ-479 חולים עם גידולים גרורתיים, שקיבלו טיפול ב-CPI. נתונים אלה הם ממסד נתונים ציבורי שנוצר על ידי הקרן הרפואית ההולנדית Hartwig.
השתמשנו בגישה חסרת פניות כדי לנתח אלפי מאפיינים מולקולריים וקליניים וזיהינו חמישה גורמים בלתי תלויים המשפיעים על התגובה לאימונותרפיה ועל הישרדות החולה".
ד"ר לופז-ביגאס, חוקר ICREA ב-IRB ברצלונה
חמישה גורמים, חמישה מפתחות לאימונותרפיה
חמשת הגורמים שזוהו הם: נטל מוטציה בגידול; חדירת תאי T יעילה; הפעילות של טרנספורמציה של גורם גדילה בטא (TGF-β) במיקרו-סביבה של הגידול; טיפול קודם שקיבל המטופל; ופוטנציאל שגשוג הגידול. גורמים אלה בסוגים שונים של סרטן קשורים לתגובה ל-CPI ואושרו על ידי המחברים בשש קבוצות עצמאיות, המכסות בסך הכל 1,491 חולים.
- נטל מוטציה בגידול (TMB): גידולים עם מספר גבוה של מוטציות נוטים לייצר יותר ניאו אנטיגנים, מה שמקל על מערכת החיסון לזהות ולתקוף אותם. TMB היה אחד מהסמנים הביולוגיים הנחקרים ביותר לניבוי תגובה למדדים.
- חדירת תאי T יעילה: נוכחותם של תאי T ציטוטוקסיים בגידול חיונית ליעילותם של מדדי CPI. מחקר זה אישר שחדירה גבוהה יותר של תאים אלו קשורה ישירות לתגובה טובה יותר לטיפול.
- TGF-β פעילות במיקרו-סביבה של הגידול: גורם זה משפיע על התנהגותם של תאים מסוימים במיקרו-סביבת הגידול. פעילות גבוהה של TGF-β יכולה לדכא את התגובה החיסונית, מה שבא לידי ביטוי בנטייה של חולים להישרדות גרועה יותר לאחר טיפול אימונותרפי.
- טיפול קודם: מטופלים שקיבלו טיפולים קודמים נוטים להראות תגובה גרועה יותר לאימונותרפיה.
- פוטנציאל שגשוג גידול: חולים עם גידולים בעלי אינדקס שגשוג גבוה, הנוטים להיות אגרסיביים יותר, מראים בדרך כלל הישרדות גרועה יותר לאחר הטיפול.
לקראת טיפול מותאם אישית בסרטן
חמשת הגורמים הללו מספקים מסגרת לארגון הידע העדכני העצום על סמנים ביולוגיים של תגובה אימונותרפית. "עד כה, מחקרים רבים התמקדו בזיהוי ובדיווח על סמנים ביולוגיים בודדים, אך התוצאות שלנו מצביעות על כך שרבים מהסמנים הביולוגיים הללו עשויים להיות גרסאות שונות של אותם גורמים בסיסיים", אומר ד"ר גונזלס-פרז.
יתר על כן, החוקרים הראו כי מודל רב-משתני המשלב את חמשת הגורמים הללו מאפשר סיווג מדויק יותר של חולים מאשר שימוש בנטל המוטציוני של הגידול בלבד (כפי שנעשה לעתים קרובות בפרקטיקה הקלינית), המנבא את ההסתברות של חולים להגיב לאימונותרפיה. להתקדמות זו עשויות להיות השלכות קליניות משמעותיות בעתיד, שכן היא יכולה למנוע ממטופלים עם סבירות נמוכה לתגובה לחוות את תופעות הלוואי של מדדי CPI, שעלולות להוביל למחלות אוטואימוניות, ויכולה גם לסייע בהפחתת עלות הטיפולים.
אימות בקבוצות בינלאומיות
אחד מנקודות השיא של מחקר זה הוא אימות חמשת הגורמים הללו בשש קבוצות עצמאיות של חולים עם סרטן כגון ריאות, מעי גס ומלנומה. "אישרנו שגורמים אלו רלוונטיים בסוגים שונים של סרטן ובאוכלוסיות חולים שונות, ובכך מחזקים את ערכם הקליני. ככל שהמחקר נמשך, גורמים סמויים חדשים עשויים להתגלות בסוגים אחרים של סרטן או בקבוצות גדולות יותר", מסביר ד"ר ג'וזף אוסט. , פוסט דוקטורט לשעבר ב-IRB ברצלונה, שנמצא כעת במכון האונקולוגי של Vall d'Hebrón.
הצוות מקווה לקבל נפח גדול יותר של נתוני מטופלים בעתיד כדי ליצור מודלים מדויקים יותר. יש לאמת את הדיוק של מודלים אלה ליישום קליני עתידי פוטנציאלי באמצעות ניסויים קליניים פרוספקטיביים. עם זאת, התקדמות זו עומדת בפני אתגר משמעותי, דהיינו הקושי לגשת לנתונים מקיפים ומפורטים כמו אלה שנעשה בהם שימוש במחקר זה.
"מחקר זה מייצג צעד חשוב בהבנה כיצד מאפיינים שונים של הגידול משפיעים על תגובת הטיפול. בעתיד, אנו מקווים שחמשת הגורמים הללו ישולבו בפרקטיקה הקלינית כדי להנחות החלטות טיפוליות", מסכם ד"ר לופז-ביגס.
מחקר זה התאפשר הודות לשיתוף הפעולה של מכון ואל ד'חברון לאונקולוגיה (VHIO), הקרן הרפואית של Hartwig באמסטרדם, Centro de Investigación Biomédica en Red en Cáncer (CIBERONC) ב-Instituto de Salud Carlos III, המרכז לרפואה מולקולרית במרכז הרפואי האוניברסיטאי של אוטרכט, המרכז לסרטן הנסיכה מרגרט באוניברסיטת טורונטו, ואוניברסיטת פומפאו פברה בברצלונה.
העבודה קיבלה מימון מתוכנית המצוינות של האגודה הספרדית נגד סרטן (AECC), מועצת המחקר האירופית, תוכנית Horizon של הנציבות האירופית, משרד המדע והטכנולוגיה וממשלת קטלוניה.
