חלקיק ננומטרי מראה פוטנציאל ככלי משלוח הניתן להתאמה אישית עבור חיסוני סרטן מותאמים אישית

חלקיק בקנה מידה ננו עם מבנה ייחודי, שפותח ב-MIT, טומן בחובו פוטנציאל ככלי משלוח הניתן להתאמה אישית עבור חיסוני סרטן מותאמים אישית.

עמוד השדרה של החיסון הוא בקטריופאג שונה ובלתי מזיק בשם M13, היוצר ננו-סיבי שניתן לצפות בו באנטיגנים סרטניים. על ידי שליטה מדויקת בצפיפותם של אותם חלבונים סרטניים, החוקרים מצאו שהם יכולים ליצור חיסון שמונע התפתחות של גידולי מעי גס בעכברים.

סוג זה של חלקיקי מסירה יכול להיות מותאם לשאת אנטיגנים רבים ושונים, מה שמאפשר יצירת חיסונים מותאמים אישית לטיפול בגידולים של חולים בודדים, אומרים החוקרים.

"הדבר הנהדר בזה הוא שהוא מודולרי ונוכל להחליף אנטיגנים שונים לפי דרישה, כך שתוכל לעצב אותו כך שיהיה ספציפי לחולה ולכוון לאנטיגן ידוע לסוג מסוים של סרטן", אומרת אנג'לה בלכר, פרופסור ג'יימס מייסון למלאכת יד להנדסה ביולוגית ומדע והנדסת חומרים וחברה במכון קוך.

בלכר הוא הכותב הבכיר של המחקר, המופיע היום בכתב העת חומרי בריאות מתקדמים. שננן הואנג, מדען מחקר במכון קוך, הוא המחבר הראשי של המאמר. ג'ק רודרום, הואאיאו פנג והאו נגי לו, סטודנטים לתארים מתקדמים במכון קוך, הם גם מחברי המאמר.

הרכבת חיסון ויראלי

במשך יותר מ-20 שנה, המעבדה של בלכר פורסת את הבקטריופאג' M13 במגוון יישומים. נגיף זה, שאינו מזיק לבני אדם, מורכב מגדיל יחיד של DNA המצופה במעטפת חלבון, או קפסיד.

בלכר פיתחה בעבר טכניקות לייצור חומרים על ידי הנדסת וירוסים אלה להרכבה עצמית לפיגומים ננומטריים. על ידי ציפוי פיגומים אלה בחומרים אנאורגניים, הם יכולים ליצור מכשירים פונקציונליים כגון סוללות, מוליכים למחצה, תאים סולאריים וזרזים, עם שליטה מדויקת על התכונות האלקטרוניות, האופטיות והמגנטיות של החומרים.

לאחרונה, המעבדה של בלכר פיתחה שיטות לבקרת תכונות של הפאג' שיכולות לאפשר את ייעודו מחדש ליישומים רפואיים, כולל מתן חיסונים.

"אנחנו לוקחים את ערכת הכלים הזו שעבדנו עליה ופיתחנו במשך עשרות שנים ומעצבות אותה כך שתהיה ספציפית לטיפול בחיסונים", אומר בלכר. "חלק מהלקחים שנלמדו מייצור סוללות וכל הדברים האחרים האלה עוברים כוונון עדין כדי ליצור חיסונים מותאמים אישית".

הקפסיד המקיף את הפאג M13 יוצר חוט נימה ארוך העשוי מחלבונים ויראליים. כדי ליצור חיסונים, החוקרים משנים את אחד מהחלבונים הללו, המכונה pVIII, על ידי הצמדת אנטיגן לקצה החלבון. ניתן לעשות זאת על ידי הוספת הגן של האנטיגן ל-DNA של הנגיף.

חלק מהעבודות הקודמות של המעבדה העלו ששינוי בצפיפות האנטיגנים הסרטניים המחוברים לקפסיד עלול להשפיע על עוצמת התגובה החיסונית שנוצרה. במחקר החדש, הואנג רצה למצוא דרך לשלוט בצפיפות הזו.

"האנטיגן הוא המטרה הספציפית שאנו רוצים ליזום את התגובה החיסונית נגדו, מה שאומר שעלינו להבטיח את המינון הנכון של אנטיגן כדי לוודא שנוכל לקבל תגובה חיסונית חזקה", היא אומרת.

הואנג גילתה שהיא יכולה להגביר את הצפיפות של חלבוני pVIII שהשתנו על ידי הוספת חומצת אמינו אחת או שתיים עם מטען שלילי לרצף החלבונים. ניתן לכוונן עוד יותר את הצפיפות על ידי הוספת מוטציה גנטית שמאטה את ייצור החלבון האנטיגן.

במחקר זה, החוקרים הבינו גם כיצד להגביר את יכולת הפאג' עצמו לפעול כתוסף חיסון, על ידי שינוי הרצף הגנטי של ה-DNA של הנגיף. רוב החיסונים צריכים להינתן יחד עם אדג'ובנט כמו אלומיניום הידרוקסיד, שעוזר לעורר תגובה חיסונית חזקה. עם זאת, הפאג' M13 יכול לפעול כאדג'ובנט בעצמו מכיוון ש-DNA חד-גדילי מפעיל מסלול הנקרא TLR9, שהוא חלק ממערכת החיסון המולדת של הגוף.

"אנחנו יכולים לשלוט באורך המדויק. אנחנו יכולים לשלוט בביטוי המדויק של האנטיגן, בצפיפות, בתבנית, בכמות האדג'ובנט המדויקת. הרבה פעמים עם חיסון, תצטרך לשים איתו אדג'ובנט אחר, אבל עכשיו הכל מקודד גנטי", אומר בלכר.

מיקוד לגידולים

באמצעות טכניקות אלו, החוקרים הראו שהם יכולים לעצב פאגים המבטאים אנטיגן בשם SIINFEKL בצפיפות הנעה בין 6 אחוזים ל-70 אחוזים. SIINFEKL, חלבון קטן שניתן להנדס לגידולים, משמש לעתים קרובות כמודל לבדיקת יעילות החיסון.

החוקרים בדקו שניים מהחיסונים הללו בעכברים, אחד עם 6 אחוזי צפיפות ואחד עם 35 אחוז, ומצאו שהחיסונים עם 35 אחוזים היו המגנים ביותר.

לאחר חיסון עם החלקיקים בצפיפות גבוהה יותר, עכברים היו בסבירות נמוכה בהרבה לפתח גידולים כאשר נחשפו מאוחר יותר לתאי סרטן מלנומה המבטאים את האנטיגן SIINFEKL. עכברים אלה גם יצרו יותר תאי T המכוונים ל-SIINFEKL. זה, בין השאר, בגלל שתאים דנדריטים, שעוזרים להפעיל תאי T, היו בעלי סיכוי גבוה יותר לקלוט חיסונים עם צפיפות אנטיגן גבוהה יותר, מצאו החוקרים.

בקבוצה נוספת של ניסויים, החוקרים יצרו ובדקו חיסון הנושא ניאו-אנטיגן, הקיים רק בתאי הגידול. חלבון זה, המכונה ADPGK, מתבטא באופן ספציפי על ידי גידולי המעי הגס במודל עכבר של סרטן. כאשר קיבלו את החיסון בצפיפות גבוהה יותר, עכברים אלו היו בעלי סיכוי נמוך בהרבה לפתח גידולי מעי גס.

במחקר זה בדקו החוקרים את החיסון כדרך למנוע התפתחות סרטן, ובעבודתם הקודמת הם התאימו אותו לשימוש לטיפול בגידולי המעי הגס של עכברים שכבר נוצרו. בעתיד, הם גם מקווים להשתמש בו כדי להילחם בסוגים אחרים של סרטן.

"העבודה המעניינת הזו מוסיפה גלגל שיניים נוסף כדי לשפר את פוטנציאל התרגום של פלטפורמת הפאג' M13 לתרופות אימונותרפיות לסרטן", אומר אלברטו דניאלי, פרופסור חבר לביולוגיה מולקולרית באוניברסיטת בולוניה, שלא היה מעורב במחקר. "אני מצפה לראות אם הפלטפורמה הזו יעילה גם נגד גידולים מבוססים והאם ניתן להציג אנטיגנים נוספים של גידולים עם יעילות מולקולרית ואימונולוגית דומה".

פלטפורמה זו יכולה להתאים במיוחד לחיסונים מותאמים אישית לסרטן, מכיוון שניתן להחליף אנטיגנים רבים ושונים לתוך החיסון.

"מכיוון שזו פלטפורמה מהונדסת מודולרית, אנחנו יכולים לשנות את האנטיגן שאנחנו מעוניינים בו. עבור סרטן המעי הגס, אנחנו משתמשים באנטיגן הספציפי הזה. עבור סוגי סרטן אחרים, אנחנו יכולים פשוט לחבר אנטיגנים אחרים וניתן להרכיב אותם בפלטפורמה הזו", אומר הואנג.

המחקר מומן, בחלקו, על ידי תוכנית מחקר החזית של מכון קוך, מרכז השיש לננו-רפואה בסרטן וסוכנות ההגנה האמריקאית לפרויקטים מתקדמים למחקר.