כאשר ויג'יי סנקארן היה סטודנט לתואר שני ב- MD בבית הספר לרפואה של הרווארד באמצע שנות האלפיים, אחד המפגשים הקליניים הראשונים שלו היה אצל חולה בן 24, שמחלת תאי המגל שלו הותירה אותם עם פרקי כאב כמעט שבועיים.
"המפגש גרם לי לתהות, האם לא נוכל לעשות יותר עבור החולים האלה?" אמר סנקארן, שהוא כיום HMS ג'אן אלן גן העדן, פרופסור לרפואת ילדים בבית החולים לילדים בוסטון.
כהמטולוג המתהווה, סנקארן ידע היטב שאנשים הסובלים ממחלת תאי מגל-המסומנים על ידי תאי דם אדומים בצורת מגל, שיכולים לצבור ולחסום כלי שיט קטנים-חווים משברי כאב מרגיזים, רקמות ונזק לאיברים ולקצר את תוחלת החיים.
הוא גם הבין שהטיפול היחיד הקיים באותה תקופה היה הידרוקסיוריאה, מה שמפחית את המגל אך אינו יעיל בכל החולים ויכול לגרום לתופעות לוואי. הסיכוי היחיד לריפוי היה לעבור השתלת מח עצם, העומד לרשות רק אחוז קטן מהמטופלים מכיוון שהוא נושא סיכונים משמעותיים ודורש תורם תואם היטב.
הסיבובים של סנקרן דרך מרפאת ההמטולוגיה גרמו לו לרצות לשנות את סיפור המחלה, הן ליד המיטה כרופא בקרוב, והן על ידי הצטרפותו למעבדה של HMS Alumnus Stuart H. Orkin, HMS David G. Nathan Projected Prossorters of Pediatrics במכון לילדים בוסטון ודנה-סרטן.
בשנת 2008, אורקין, סנקארן ועמיתיו השיגו את חזונם על ידי זיהוי מטרה טיפולית חדשה למחלות תאי מגל.
בדצמבר 2023, באמצעות מאמצי הפיתוח של Crispr Therapeutics ו- קודקוד תרופות, הגיע המאמץ שלהם לאורך עשרות שנים לפועל בצורה של טיפול חדש, Casgevy, שאושר על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקני.
ההחלטה הובילה עידן חדש לטיפול במחלות תאי מגל-וסימנה את האישור הראשון בעולם לרפואה המבוססת על טכנולוגיית עריכת גנים CRISPR/CAS9.
בסיס לרפואה הראשונה בעריכת גנים
עד שסנקארן הצטרף למעבדת אורקין הנתמכת פדרלית, אורקין מאיר את המנגנונים הבסיסיים של התפתחות ותפקוד תאי הדם האדומים והפרעות המטולוגיות קשורות במשך עשרות שנים.
"בארבעים השנים האחרונות, סטו היה חלוץ", אמר בוגר HMS דייוויד אלטשולר, סגן נשיא בכיר וקצין מדעי ראשי בחברת קודקוד ומרצה בכיר לג'נטיקה, במשרה חלקית, ב- HMS, שפיקח על פיתוח קסגווי. "באמצעות עבודתו הבינו כיצד פועלים תאי דם אדומים, כיצד הם מתפתחים בגוף, ובמיוחד כיצד מוטציות מובילות למחלות תאי מגל."
מחלת תאי מגל נובעת ממוטציה בגן שעושה המוגלובין, החלבון בתאי דם אדומים הנושא חמצן בכל הגוף. הצוות של אורקין ואחרים חשפו כי למוגלובין יש שתי צורות – עוברים ומבוגרים – וכי רק הצורה הבוגרת מושפעת ממוטציות של תאי מגל, ואילו צורת העובר מתפקדת כרגיל. עם זאת, זמן קצר לאחר הלידה, ייצור המוגלובין עוברי כבוי בגוף, ואילו ייצור המוגלובין למבוגרים משתלט.
אורקין חקר האם ניתן להחליף את המוגלובין העובר לטיפול במחלות תאי מגל, אך ההתקדמות נתקעה. ואז, בעזרת סנקארן, דגימות מטופלים מהמכונים הלאומיים לבריאות, וצוות בסרדיניה, איטליה, התקדמות במחקרי אסוציאציה רחבי הגנום חשפו את הגן שיחזיק בכרטיס: Bcl11aו
סנקארן ואורקין הראו את זה Bcl11a מדכא את ייצור ההמוגלובין העובר. פרסום ציון הדרך שלהם ב מַדָע החלה עידן חדש למחקר מחלות תאי מגל.
רק שלוש שנים אחר כך, בשנת 2011, אורקין ואחרים בקבוצתו הראו כי הסרת Bcl11a מפיתוח תאי דם אדומים במודל עכבר של מחלת תאי מגל הפעל ייצור המוגלובין עוברי וריפא את העכברים. זה הניח את הבסיס לניסויים קליניים.
בשנת 2013, עמית המטולוגיה נוסף שהצטרף למעבדת אורקין, דניאל באואר – כיום HMS דונלד ס. פרדריקסון, פרופסור חבר לרפואת ילדים בבוסטון ילדים – זיהה רצף DNA ב Bcl11a זה, כאשר הוסר, הפחית באופן דרסטי את פעילות הגן.
ואז טכנולוגיית עריכת גנים CRISPR/CAS9 נסחפה למקום, ובאואר, אורקין, ועמיתיו זיהו חתך DNA יחיד שיכול לפגוע Bcl11a פְּעִילוּת.
אולם טיפוס תלול נותר כדי להפוך את התגלית הזו לטיפול גנטי בטוח ויעיל לחולים. החוקרים ומוסדות הבית שלהם מעריכים הן את הקושי והן את חשיבותה של עבודה כזו, והעמידו את הקניין הרוחני לחברות באמצעות רישוי לא בלעדי.
הבאת התרופות הגנטיות הראשונות לחולים
אלטשולר החליט בשנת 2015 לעזוב את האקדמיה לאחר 25 שנה, כולל 15 שנה כפרופסור HMS לגנטיקה ורפואה, להצטרף למשרה מלאה של קודקוד. הוא היה מוטיבציה לתרום לשינוי הפרדיגמה שמתרחש ברפואה הגנטית – במיוחד תרגום של תובנות ביולוגיות על טיפולים לחולים.
"המוח שלי עבר מגילוי ל"איך אנחנו הולכים לעשות טיפולים?" "הוא הסביר. "חיפשנו תוכניות חדשות בהן נוכל ליצור רפואה טרנספורמטיבית לאנשים עם מחלה קשה."
אלטשולר עקב אחר עבודת מעבדת אורקין במשך שנים רבות, והוא לימד את סנקארן בכיתה. ביום הראשון ב- Vertex, הוא ידע שהוא רוצה לעבוד עליו Bcl11aו
חיפשנו תוכניות חדשות בהן נוכל ליצור רפואה טרנספורמטיבית לאנשים עם מחלה קשה. "
דייוויד אלטשולר, סגן נשיא בכיר וקצין מדעי ראשי; מרצה בכיר ב- HMS בנושא גנטיקה, חלקית
במהלך תשע השנים הבאות פיקח על אלטשולר מחקר נוסף ופיתוח הטיפול הניסוי באמצעות שפע של מחקרים פרה -קליניים וקליניים בהובלת CRISPR Therapeutics and קודקוד.
במחקרים קליניים, הטיפול ביטל חסימות של כלי דם קטנים, המכונה משברים של Vaso-Occlusive או תאי מגל, כמעט עבור כל החולים.
כיום, Casgevy מאושר לשימוש בחולים עם מחלת תאי מגל בארצות הברית ובמדינות מרובות באירופה ובמזרח התיכון.
"זו מתנה מדהימה שהצליחה למלא תפקיד בדבר כזה", אמר אלטשולר.
הסיפור ממשיך
קודקוד פועל לאבטחת אישורים במדינות נוספות, ונדרש זמן לאחר אישורים כאלה לטיפולים להיות זמינים בפועל לחולים. Altshuler מעריך שייקח עוד 5 עד 10 שנים לספק גישה מקסימאלית.
בנוסף, חוקרים כולל אורקין, סנקארן, ואלה שבקודקוד ממשיכים לערוך מחקרים כדי להפוך את הטיפול בתאי המגל ליעיל יותר, יעיל יותר ומתאים לחולים אפילו יותר. נכון לעכשיו, רק תת-קבוצה של חולים זכאים ל- CASGEVY, בעיקר מכיוון שהיא דורשת השתלת מח עצם וגישה למתקני שירותי בריאות עם משאבים היטב. הגישה מוגבלת גם בעלות הטיפול. הטיפול הנוכחי גם אינו הופך את הנזק הקבוע שנגרם בעבר על הגוף על ידי המחלה.
"זו תחילתו של מסע ארוך," אמר אלטשולר. "אנו נמשיך לעבוד כדי לבצע טיפולים טובים יותר עד שנוכל לעזור לכל החולים במחלה זו ברחבי העולם."
סנקארן מצידו התרגש לראות אפשרות חדשה לחולים ולהיות חלק ממה שהוא מקווה שהוא מגמה הולכת וגוברת של שותפויות בתעשיית האקדמיה המקצרת את הזמן ומעלה את שיעורי ההצלחה של הבאת תגליות מעבדה למרפאה.
"אני נרגש ממה שעתיד, מכיוון שכמישהו שמבלה את זמנם ברובו במעבדה, אני רואה דברים שקורים – תגליות מהותיות – שבתקווה גם יתחילו להשפיע על סוג הטיפולים שהתעשייה יכולה לבדוק בחולים," אמר.
יצירת רפואת CRISPR הראשונה בעולם, למחלת תאי מגל
שלושה שחקני מפתח חולקים את הסיפור כיצד התגליות הבסיסיות במעבדה הפכו לטיפול הראשון מסוגו שמבטיח להשפיע על חולי מחלות תאי מגל ברחבי העולם. קרדיט וידאו: ריק גרולו
