שחבור RNA הוא תהליך סלולרי הקריטי לביטוי גנים. לאחר העתקת הגנים מ- DNA ל- RNA של Messenger, חלקים של ה- RNA שאינם מקודדים עבור חלבונים, המכונים אינטרונים, נחתכים וחלקים המקודדים משולבים זה בזה.
תהליך זה נשלט על ידי קומפלקס RNA גדול של חלבון הנקרא Spliceosome. ביולוגים של MIT גילו כעת שכבה חדשה של ויסות המסייעת לקבוע לאילו אתרים במולקולת RNA של המסנג'ר, ה- Spliceosome ימקד.
צוות המחקר גילה כי סוג זה של ויסות, שנראה כי משפיע על הביטוי של כמחצית מכל הגנים האנושיים, נמצא ברחבי ממלכת החיות, כמו גם בצמחים. הממצאים מראים כי השליטה בשחבור RNA, תהליך בסיסי לביטוי גנים, מורכבת יותר ממה שידוע בעבר.
שחבור באורגניזמים מורכבים יותר, כמו בני אדם, מסובך יותר מכפי שהוא באורגניזמים מודלים כמו שמרים, למרות שזה תהליך מולקולרי שמור מאוד. ישנם פעמונים ושריקות על הסדוזום האנושי המאפשרים לו לעבד אינטרונים ספציפיים בצורה יעילה יותר. אחד היתרונות של מערכת כזו עשוי להיות שהיא מאפשרת סוגים מורכבים יותר של ויסות גנים. "
קונור קני, סטודנט לתואר שני ב- MIT ומחבר המחקר של המחקר
כריסטופר בורג ', פרופסור לביולוגיה של אונאס והלן וויטקר ב- MIT, הוא המחבר הבכיר של המחקר, המופיע היום ב תקשורת טבעו
בניית חלבונים
שחבור RNA, תהליך שהתגלה בסוף שנות השבעים, מאפשר לתאים לשלוט במדויק על תוכן תמלילי ה- mRNA הנושאים את ההוראות לבניית חלבונים.
כל תעתיק mRNA מכיל אזורי קידוד, המכונה אקסונים, ואזורים שאינם מקודדים, המכונה אינטרונים. הם כוללים גם אתרים הפועלים כאותות למקום בו יש להתרחש שחבור, ומאפשרים לתא להרכיב את הרצף הנכון עבור חלבון רצוי. תהליך זה מאפשר לגן יחיד לייצר חלבונים מרובים; טווחי זמן אבולוציוניים, שחבור יכול גם לשנות את גודלן ותוכן הגנים והחלבונים, כאשר אקסונים שונים נכללים או נכללים.
ה- Spliceosome, הנוצר על אינטרונים, מורכב מחלבונים ו- RNAs שאינם מקודדים הנקראים RNAs גרעיניים קטנים (snRNA). בשלב הראשון של מכלול Spliceosome, מולקולת snRNA המכונה U1 snRNA נקשרת לאתר ה- 5 'של ה- Splice בתחילת האינטרון. עד כה נחשב כי חוזק הכריכה בין אתר הסד 5 'ל- U1 snRNA היה הקובע החשוב ביותר אם אינטרון יוחלף מתמליל ה- mRNA.
במחקר החדש, צוות ה- MIT גילה שמשפחת חלבונים בשם Luc7 עוזרת גם לקבוע אם יתרחש שחבור, אך רק עבור תת -קבוצה של אינטרונים – בתאים אנושיים, עד 50 אחוזים.
לפני המחקר הזה, היה ידוע כי חלבוני LUC7 מקשרים ל- U1 snRNA, אך הפונקציה המדויקת לא הייתה ברורה. ישנם שלושה חלבוני LUC7 שונים בתאים אנושיים, והניסויים של קני חשפו כי שניים מחלבונים אלה מקיימים אינטראקציה ספציפית עם סוג אחד של אתר סחף 5 ', אותו כינו החוקרים "יד ימניים". חלבון LUC7 אנושי שלישי מקיים אינטראקציה עם סוג אחר, אותו מכנים החוקרים "שמאלי".
החוקרים מצאו שכמחצית מהאינטרונים האנושיים מכילים אתר ימני או שמאלי, בעוד שהחצי השני לא נראה נשלט על ידי אינטראקציה עם חלבוני LUC7. החוקרים אומרים כי סוג זה של בקרה מוסיפה שכבה נוספת של ויסות המסייעת בהסרת אינטרונים ספציפיים בצורה יעילה יותר.
"העיתון מראה ששני תת -סוגים שונים של Splice Site קיימים וניתן להסדיר אותם ללא תלות זה בזה", אומר קני. "חלק מתהליכי השחבור הליבה הללו הם למעשה מורכבים יותר ממה שהערכנו בעבר, מה שמצדיק בחינה מדוקדקת יותר של מה שאנחנו מאמינים שהוא נכון לגבי התהליכים המולקולריים השמורים ביותר הללו."
"מכונות שחבור מורכבות"
עבודות קודמות הראו כי מוטציה או מחיקה של אחד מחלבוני LUC7 הנקשרים לאתרי אחיזה ימניים קשורים לסרטן הדם, כולל כעשרה אחוזים מהלוקמיות המיאלואידיות החריפות (AMLS). במחקר זה, החוקרים מצאו כי AMLs שאיבדו עותק של ה- LUC7L2 לגנים יש שחבור לא יעיל של אתרי אחוי ימניים. סוגי סרטן אלה פיתחו גם את אותו סוג של חילוף חומרים משתנה שנראה בעבודה קודמת.
"הבנה כיצד אובדן חלבון LUC7 זה בחלק מה- AMLS משנה את השחבור יכול לעזור בתכנון טיפולים המנצלים את ההבדלים השחילים הללו לטיפול ב- AML", אומר בורג '. "ישנן גם תרופות מולקולות קטנות למחלות אחרות כמו אטרופיה של שרירי עמוד השדרה המייצבים את האינטראקציה בין u1 snRNA לאתרי ספיגה ספציפיים של 5 '. כך הידע שחלבוני LUC7 מסוימים משפיעים על אינטראקציות אלה באתרי ספלייס ספציפיים יכול לסייע בשיפור הספציפיות של סוג זה של מולקולות קטנות. "
החוקרים מצאו כי לאינטרונים בצמחים יש גם מעבדה בהובלת סשה לאובינגר, פרופסור באוניברסיטת מרטין לותר, האלי-ויטנברג, כי אינטרונים בצמחים יש גם אתרי ספלייס ימניים ושמאליים המוסדרים על ידי חלבוני LUC7.
ניתוח החוקרים מציע כי סוג זה של שחבור קם באב קדמון משותף של צמחים, בעלי חיים ופטריות, אך הוא אבד מפטריות זמן קצר לאחר שהם התפללו מצמחים ובעלי חיים.
"הרבה מה שאנחנו יודעים על איך עובד שחבור ועל מה מרכיבי הליבה נובע למעשה מעבודות גנטיקה של שמרים ישנים יחסית", אומר קני. "מה שאנחנו רואים הוא שבני אדם וצמחים נוטים להיות בעלי מכונות שחבור מורכבות יותר, עם רכיבים נוספים שיכולים לווסת אינטרונים שונים באופן עצמאי."
החוקרים מתכננים כעת לנתח עוד יותר את המבנים שנוצרו על ידי אינטראקציות של חלבוני LUC7 עם mRNA ושאר הספליסוזום, שיכולים לעזור להם להבין ביתר פירוט כיצד צורות שונות של LUC7 נקשלות לאתרי ספיגה שונים של 5 '.
המחקר מומן על ידי המכונים הלאומיים לבריאות וקרן המחקר הגרמנית.
